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rFLC和dFLC对初治多发性骨髓瘤患者预后的影响

2020-10-17 1307 上传者：管理员

摘要：目的:探讨游离轻链比值(rFLC)和游离轻链差值(dFLC)对初治多发性骨髓瘤(MM)患者临床预后的影响及最佳截断(cutoff)值。方法:收集并回顾性分析2010年1月-2016年6月在中国人民解放军西部战区总医院治疗的240例初治MM患者的临床资料，根据rFLC和dFLC四分位间距水平分组，比较不同组中位总生存时间和中位无进展生存时间，采用单因素和多因素分析其预后影响因素，同时评估rFLC和dFLC不同cutoff值对患者预后的影响。结果:女性、M蛋白分型IgA型及ISS分期I期患者的中位无进展生存时间均显著长于男性、其他M蛋白类型及ISS分期患者(P<0.05);未合并高钙血症患者的中位总生存时间显著优于合并高钙血症患者(P<0.05)。dFLC<110.95mg/L患者的中位无进展生存时间显著长于110.95-2781.44mg/L、>2781.44mg/L患者(P<0.05);dFLC<110.95mg/L和>2781.44mg/L患者的中位总生存时间显著长于110.95-2781.44mg/L患者(P<0.05);rFLC<14.71mg/L患者的中位总生存时间显著长于14.71-367.96mg/L、>367.96mg/L患者(P<0.05)。Cox回归模型单因素分析结果显示，dFLC各表达水平对初治MM患者的总生存时间和无进展生存时间影响较rFLC更高(P<0.05)。Cox回归模型多因素分析结果提示，rFLC和dFLC水平均是患者临床预后的独立影响因素(P<0.05)。当rFLC水平≤14.71或dFLC水平≤110.95mg/L时，对于初治MM患者预后影响最为显著;rFLC水平≤14.71mg/L患者的中位总生存时间显著优于其他组(P<0.05);rFLC≤14.71和≥367.96mg/L患者的中位无进展生存时间比较差异有统计学意义(P<0.05);同时，dFLC≤110.95mg/L患者的中位总生存时间和无进展生存时间均显著优于其他2组(P<0.05)。结论:rFLC和dFLC水平与初治MM患者临床预后密切相关;其中rFLC水平≤14.71或dFLC水平≤110.95mg/L时患者复发或死亡风险最低，可作为预后评估理想的cutoff值。

关键词：
cutoff值
临床预后
多发性骨髓瘤
截断值
游离轻链差值
游离轻链比值
骨肿瘤
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多发性骨髓瘤是一类因浆细胞克隆性异常增殖而导致的血液系统恶性肿瘤，其多见于老年人[1]。MM目前仍无法彻底治愈，其总体发病率和发病人数均呈逐渐增加趋势，而随着近年来多种新型药物上市应用及检测手段发展成熟，MM患者的临床预后不断改善[2]。血清游离轻链检测自本世纪初问世以来，已被广泛用于MM或浆细胞相关性疾病预后评估及治疗指导，其中rFLC已被证实与MM患者预后独立相关[3,4]，但对于初次诊断时rFLC和dFLC对患者预后影响程度是否存在差异仍不明确。本研究回顾性分析2010年1月-2016年6月在中国人民解放军西部战区总医院治疗的240例初治MM患者的临床资料，探讨rFLC和dFLC对初治MM患者临床预后的影响及最佳cutoff值，旨在为后续预后评估及治疗方案制定提供更多参考。

1、材料和方法

1.临床资料

回顾性分析2010年1月-2016年6月在中国人民解放军西部战区总医院治疗的240例初诊MM患者的临床资料，其中男性148例，女性92例，中位年龄为62.0(25-90)岁。纳入标准:(1)符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)》诊断标准，并根据指南规范治疗[5];(2)多参数流式细胞术检测证实骨髓浆细胞异常;(3)首次诊断;(4)年龄≥18岁。排除标准:(1)合并其他血液系统疾病;(2)恶性实体肿瘤;(3)无法耐受或因其他原因而中断治疗;(4)临床资料不全。研究方案符合《赫尔辛基宣言》要求，均获得患者及家属签署的知情同意书。

2.治疗方案

入选患者中169例接受含硼替佐米诱导化疗方案，包括PAD方案(硼替佐米+表柔比星+地塞米松)，VDD方案(硼替佐米+脂质体多柔比星+地塞米松)、VCD方案(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)、VD方案(硼替佐米+地塞米松)及VTD方案(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松);29例接受沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松方案化疗，接受其他化疗方案共42例。在诱导化疗后外院行自体造血干细胞移植共29例。

3.随访情况及相关判定标准

随访截止时间为2018年6月，随访时间为2-65个月，中位时间为19.0个月。采用电话、门诊或住院病历方式进行随访;总生存时间指确诊至死亡或末次随访时间;无进展生存时间指确诊至疾病进展、复发或死亡时间[6]。

4.统计学分析

应用SPSS19.0软件进行数据分析;计数资料比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，以%表示;计量资料比较采用独立样本Mann-WhitneyU检验，以(x珋±SD)表示;生存分析采用Kaplan-Meier法，组间比较采用Log-rank检验;单因素和多因素分析采用Cox比例风险回归模型。P<0.05示差异有统计学意义。

2、结果

入选患者预后影响因素的单因素分析

女性、M蛋白分型IgA型及ISS分期I期患者的中位无进展生存时间均显著长于男性、其他M蛋白类型及ISS分期患者(P<0.05);未合并高钙血症患者的中位总生存时间显著优于合并高钙血症患者(P<0.05)(表1)。

rFLC和dFLC水平对患者临床预后的影响

根据rFLC和dFLC四分位间距水平将患者进行分组，dFLC<110.95mg/L患者中位无进展生存时间显著长于110.95-2781.44mg/L和>2781.44mg/L的患者(P<0.05)(表2);dFLC<110.95mg/L和>2781.44mg/L患者中位总生存时间显著长于110.95-2781.44mg/L的患者(P<0.05)(表2);rFLC<14.71mg/L患者中位总生存时间显著长于14.71-367.96mg/L和>367.96mg/L的患者(P<0.05)(表2)。

rFLC和dFLC水平对患者临床预后影响程度的比较

Cox回归模型单因素分析结果显示，dFLC各表达水平对患者总生存时间和无进展生存时间影响较rFLC更高(P<0.05)(表3)。

rFLC和dFLC水平对患者临床预后影响的多因素分析

Cox回归模型多因素分析结果提示，rFLC和dFLC水平均是患者临床预后的独立影响因素(P<0.05)(表4)。当rFLC水平≤14.71或dFLC水平≤110.95mg/L时，对于患者预后的影响最为显著;rFLC水平≤14.71mg/L患者的中位总生存时间显著优于其他组(未达到vs62.0vs46.0个月)(P=0.02)(图1);rFLC≤14.71和14.71-367.96mg/L患者中位无进展生存时间比较差异无统计学意义(P=0.25)(图2);但rFLC≤14.71和≥367.96mg/L患者中位无进展生存时间比较差异有统计学意义(P=0.02)(图2)。同时，dFLC≤110.95mg/L患者中位总生存时间和无进展生存时间均显著优于其他2组(P=0.01,0.00)(图3-4)。

3、讨论

血清FLC检测是目前MM临床诊断及疗效评估的重要实验室检查手段之一。部分学者认为，其可用于冒烟型骨髓瘤、MM及其他浆细胞相关疾病预后的预测[7,8];同时单克隆免疫球蛋白病和冒烟型骨髓瘤患者，如血清FLC水平进行性升高、或κ/λ比值异常均提示其远期进展为MM风险高。FLC检测针对的是血清免疫球蛋白游离轻链，用于MM或浆细胞相关性疾病筛查时较血清蛋白/血清免疫固定电泳敏感性往往更高[9]。有多项临床报道提示，首次检测rFLC水平不同的MM、单克隆免疫球蛋白病及冒烟型骨髓瘤患者其总生存时间亦存在着明显差异[10,11]，其中，rFLC<0.03mg/L或>32mg/L的患者较0.03-32mg/L患者预后更差;同时冒烟型骨髓瘤或单克隆免疫球蛋白病患者rFLC水平异常判定标准亦各不相同[12]。

本研究单因素分析结果显示，年龄、M蛋白分型、ISS分期、有无合并高钙血症、rFLC及dFLC水平均有可能影响初治MM患者的临床预后，这进一步证实rFLC和dFLC水平在初治MM患者预后评估中的价值;同时Cox回归模型多因素分析结果提示，rFLC和dFLC水平均是患者临床预后的独立影响因素(P<0.05);而rFLC水平≤14.71mg/L、dFLC≤110.95mg/L患者的中位总生存时间和无进展生存时间均显著优于其他组(P<0.05)。这说明，FLC比值和差值异常可导致初治MM患者生存获益下降，但在临床实践过程中仍需更加深入探讨其特点，以优化临床预后分层。

本次研究结果显示，rFLC水平≤14.71mg/L和dFLC≤110.95mg/L组患者与其他组相比，其Durie-Salmon分期、ISS分期及R-ISS分期更低，这提示，这一类患者肿瘤负荷相对较低。但除分期因素外，rFLC和dFLC水平较高的患者仅在贫血发生方面更高，这可能在一定程度上预示rFLC和dFLC水平较低者生存获益更优，与是否存在某种单一高危因素并无相关性。同时，需要注意本次研究中水平和分组标准与以往报道存在明显差异，笔者认为这可能与纳入种族、样本量及检测方法等不同因素有关。

文献报道，初治MM患者血清rFLC水平异常是MM患者预后不良的独立影响因素[13];同时，dFLC则被认为在评价疾病疗效方面优于rFLC[14,15]。然而，目前对于初治MM患者dFLC是否能够预测远期生存获益并不明确。本研究证实，dFLC和rFLC均能够用于初治MM患者的临床预后评估，同时，不同水平dFLC对于患者总生存时间和无进展生存时间影响较rFLC更高(P<0.05)。本研究Cox回归模型多因素分析结果显示，dFLC水平中与总生存时间相关预测因素除R-ISS分期外还包括肾功能不全，这证实，肾脏功能与患者预后具有相关性。有一项针对单克隆免疫球蛋白沉积病患者的报道证实，接受硼替佐米方案治疗的患者生存获益与治疗前eFGR密切相关，同时dFLC<40mg/L是唯一可预测肾脏功能反应性因素[16];笔者认为，dFLC水平对于肾功能不全初治MM患者预后预测价值需进行更为深入研究以进行确证。对于初治MM患者，rFLC和dFLC水平均是影响生存预后的关键因素，其中无进展生存方面属于独立预测因素，而对于总生存时间则应与R-ISS分期、dFLC水平或肾功能状态相结合以更好地评估临床获益。

综上所述，rFLC和dFLC水平与初治MM患者的临床预后密切相关;其中，rFLC水平≤14.71或dFLC水平≤110.95mg/L时患者复发或死亡风险最低，其可作为疗效预测理想cutoff值。

参考文献：

[2]李长生,冀叶,张莞萍,等.不同剂量地塞米松联合硼替佐米和沙利度胺治疗初发多发性骨髓瘤的临床效果及安全性.中国实验血液学杂志,2018,26(3):836-841.

[5]中国医师协会血液科医师分会.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订).中华内科杂志,2017,56(11):866-870.

[6]王建祥.血液病诊疗规范.北京.中国协和医科大学出版社,2014:127-128.

[7]沈静,廖爱军,杨威,等.硼替佐米每周两次与每周一次治疗初诊多发性骨髓瘤的疗效和安全性比较.中华血液学杂志,2017,38(8):725-727.

[8]孙巨勇,牟娜,牟佳,等.中性白细胞/淋巴细胞比例和血小板/淋巴细胞比例变化在多发性骨髓瘤患者中的意义.中国实验血液学杂志,2019,27(4):1185-1189.

胡莉娜,刘怡,但刚,刘一岚.rFLC和dFLC对初治多发性骨髓瘤患者临床预后的影响及最佳cutoff值探讨[J].中国实验血液学杂志,2020,28(05):1611-1617.