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sBCMA在初诊多发性骨髓瘤患者中的表达水平及其与预后的关系

2023-07-29 120 上传者：管理员

摘要：研究可溶性B细胞成熟抗原（sBCMA）在多发性骨髓瘤（MM）患者外周血中的表达水平，并探讨其与MM患者预后的相关性。方法：收集31例初诊MM患者和30例健康志愿者的外周血，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测外周血中的sBCMA水平，并分析sBCMA水平与MM患者预后的相关性。结果：初诊MM患者外周血中sBCMA水平较健康对照组显著升高（P<0.05）。sBCMA水平与骨髓中浆细胞比例、M蛋白水平及治疗密切相关（P<0.05）。sBCMA水平与MM患者总生存期（OS）呈负相关(r=-0.47),sBCMA低表达的MM患者较sBCMA高表达患者OS显著延长（P<0.05）。结论：sBCMA在MM患者中显著升高，有望作为评估MM患者疗效以及预后的一种新指标。通过靶向sBCMA，可能为MM的治疗提供新的思路。

关键词：
可溶性成熟B细胞表面抗原
多发性骨髓瘤
浆细胞恶性肿瘤
疗效
预后
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多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，以骨髓中终末分化浆细胞的异常积累为特征[1]。MM约占所有恶性血液病的10%，每年导致超过12 000人死亡。尽管过去十多年中，MM在治疗上取得了巨大进展，但目前仍然无法彻底治愈，MM患者的中位生存期仅为5-6年[2]。因此，需要找到新的指标来快速、准确地监测疾病状态的变化。

B细胞成熟抗原（BCMA）是肿瘤坏死因子受体家族的一员，是一种与B细胞恶性肿瘤有关的蛋白[3]。BCMA表达于成熟和恶性B淋巴细胞的表面，可以与B淋巴细胞刺激因子结合，也被称为B细胞活化因子[4]。BCMA是一种在MM细胞生长和存活中起重要作用的蛋白质[5]。前期研究表明，相对于检测单克隆球蛋白水平，可溶性B细胞成熟抗原（sBCMA）水平可以更快速地用于评估B细胞淋巴瘤以及MM患者的病情变化[6]。本研究拟探讨s BCMA在MM患者外周血中的表达水平及其对疾病状态监测和预后的作用。

1、材料和方法

病例资料

选择2016年1月至2021年6月于合肥市第一人民医院和合肥市第八人民医院血液内科就诊的31例初诊MM患者为实验组，中位年龄58(45-76）岁。诊断和治疗标准参照《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2015年修订）》[7]。健康对照组（healthy control,HC)30例，均为健康体检中心志愿者，中位年龄55(43-73）岁。两组受检者的性别、年龄差异无统计学意义，且均无传染性疾病、自身免疫性疾病等。所有受试者均签署书面知情同意书，研究方案经合肥市第八人民医院伦理委员会批准，并符合《赫尔辛基宣言》。

sBCMA水平检测

实验组和对照组所有研究对象均空腹抽取静脉血5 ml,300×g离心5 min，留取血清。s BCMA水平检测采用ELISA方法，试剂盒购于美国R&D公司（catalogue#DY193E），并严格按照说明书进行操作。

血清单克隆免疫球蛋白（M蛋白）检测

取上述血清样本约2 ml，采用法国SEBIA公司生产的HYDRASYS 2全自动电泳仪检测血清单克隆免疫球蛋白的表达。

骨髓中浆细胞水平检测

抽取初诊MM患者骨髓液约5 ml，采用密度梯度离心法，提取单个核细胞（PBMC）。取PBMC约100μl加入流式管中，加入相应CD38、CD138单克隆抗体各10μl，避光室温孵育25 min，加入500μl染色缓冲液混匀，用流式细胞仪（FC500 MPL，美国Beckman Coulter公司）收集10 000细胞/管，用Flow Jo软件获取数据，分析浆细胞占PBMC比例。本研究中，浆细胞的免疫表型分别为：CD38+、CD138+。

统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。数据以±SD表示，两组间差异比较采用独立样本t检验或配对t检验，多组间比较采用单因素方差分析。采用Pearson相关性分析法分析s BCMA与总生存期（overall survival,OS）的相关性。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并行log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

初诊MM患者s BCMA表达水平

31例初诊MM患者治疗前外周血中s BCMA的表达水平为（43.77±10.95)ng/ml，相比对照组（11.04±3.59)ng/ml明显升高，差异具有统计学意义（t=15.581,P=0.01）（图1A）。31例初诊MM患者中，29例MM患者至少行4疗程以硼替佐米为基础的联合化疗。这些患者治疗前s BCMA的表达水平为（44.11±11.34)ng/ml，治疗后显著下降至（17.26±5.76)ng/ml，差异具有统计学意义（t=16.663,P=0.01）（图1B）。

sBCMA表达水平与初诊MM患者临床病理指标的关系

分析显示，s BCMA表达水平与MM患者的年龄、性别、肾功能、乳酸脱氢酶（LDH）、M蛋白亚型以及ISS分期均未见明显相关性（表1）。

sBCMA表达水平与MM患者浆细胞比例及M蛋白水平之间关系

经过分析，31例初诊MM患者中，s BCMA表达水平与骨髓中浆细胞比例之间呈正相关性（r=0.463）（图2A），与M蛋白表达水平之间亦呈正相关性（r=0.364）（图2B）。

sBCMA表达水平与初诊MM患者生存期之间的关系

所有的病人随访直到死亡或失访，随访时间为11-66个月，中位随访时间为38个月。以初诊MM患者外周血s BCMA平均值43.77 ng/ml为临界值（cut-off值），据此将MM患者分为s BCMA低表达组（≤43.77 ng/ml）和高表达组（>43.77 ng/ml）。相关性分析显示，初诊MM患者外周血s BCMA表达水平与MM患者OS呈负相关（r=-0.47）（图3A）。Kaplan-Meier生存分析显示，s BCMA低表达组MM患者的OS较s BCMA高表达组显著延长（P<0.01）（图3B）。

3、讨论

多发性骨髓瘤是一种高度异质性的恶性疾病，个体化差异较大。随着以硼替佐米为基础的联合化疗方案在临床上的普及应用，以及来那度胺、CD38单抗、CAR-T免疫治疗和造血干细胞移植等治疗方案的综合运用，MM患者的总生存期显著延长[8,9]。然而，在评估MM患者疾病状态以及预后指标方面，近些年并未取得显著进展。因此，亟待探索更有效的指标来评估MM患者的疗效和预后。

BCMA是肿瘤坏死因子受体家族的一员，是一种与B细胞恶性肿瘤有关的蛋白。它表达于B淋巴细胞和浆细胞的表面，在MM肿瘤细胞的生长和存活中起重要作用[10]。MM细胞中的膜结合BCMA(m BCMA）被γ-分泌酶直接切割后产生s BCMA[11]。s BCMA表达水平在多发性骨髓瘤、中枢神经系统淋巴瘤以及慢性淋巴细胞白血病等患者中显著升高[12,13,14]。检测s BCMA无需行骨髓穿刺术，对于MM患者的创伤性小。此外，s BCMA的半衰期（24-36 h）相较于M蛋白更短，能够比M蛋白更敏感地反映患者临床状态的变化[15]。本研究分析了s BCMA在初诊MM患者外周血中的表达水平，结果显示，MM患者外周血中s BCMA表达水平相比健康对照组显著升高。并且，s BCMA与MM患者骨髓中浆细胞比例和外周血中M蛋白水平密切相关。这表明，s BCMA与MM患者肿瘤负荷密切相关，MM患者骨髓中异常增殖的浆细胞分泌大量s BCMA进入肿瘤微环境。MM患者经治疗后，随着肿瘤负荷的降低，sBCMA的表达水平较治疗前明显下降。因此，s BCMA可以作为评估MM患者疗效的新指标。这与Ghermezi等[16]的研究结果一致。相对于血清β2-微球蛋白、M蛋白和轻链等传统指标，s BCMA具有快速检测，且不受肾功能、营养状态等因素影响的特点。本研究结果显示，s BCMA与初诊MM患者的年龄、性别、肾功能、乳酸脱氢酶、M蛋白亚型以及ISS分期等临床指标未见明显相关性，这进一步表明，s BCMA是一个显著独立于其他指标的标志物。

研究表明，s BCMA表达水平对于MM患者的预后评估具有重要价值[16,17]。本研究对MM患者s BCMA表达水平与OS进行了相关性分析和Kaplan-Meier分析，结果显示，MM患者s BCMA水平与患者OS呈负相关；s BCMA低表达组MM患者相对于s BCMA高表达组患者具有更长的OS。表明，sBCMA表达水平对于MM患者的预后具有指导意义。鉴于本研究病例数较少，需要在未来的研究中增加病例数进一步验证。

综上，本研究结果表明，s BCMA在MM患者中显著高表达，且s BCMA高表达组患者OS明显缩短，因此，s BCMA有望作为评估MM患者疗效以及预后的一种新指标，通过靶向s BCMA，可能为MM的治疗提供新的思路。

参考文献:

[7]中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修

订).中华内科杂志,2015,54(12):1066-1070.

[8]杨菲燕,王华芳,夏凌辉,等.自体造血干细胞移植与新药化疗治疗新诊断多发性骨髓瘤的倾向性评分匹配研究中国实验血液学杂志,2022,30(1):158-165.

文章来源:郑兰兰,李斌.sBCMA在初诊多发性骨髓瘤患者中的表达水平及其与预后的关系[J].中国实验血液学杂志,2023,31(04):