慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见病与多发病，死亡率目前位居全球第4位[1]，其中慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）是导致COPD患者住院率与病死率居高不下的重要原因。AECOPD主要原因普遍认为是感染，因此确定AECOPD的病原学是治疗能否成功的关键。肺奴卡菌病是由奴卡菌侵犯人体引起的少见但严重的化脓性或肉芽肿性疾病，通常发生于免疫功能低下患者[2]，该病临床较少见，临床特点无特异性，诊断困难，误诊率高，可呈急性、亚急性或慢性过程，以慢性多见，也可见于免疫功能正常的宿主，特别是有结构性肺疾病患者更易感染奴卡菌，但先前报道较少[3]。因为PN患者症状不典型，奴卡菌培养周期长，诊断存在一定困难。现对浙江衢化医院2017年3月—2018年9月收治的3例COPD合并奴卡菌感染患者的临床特征及影像学资料进行分析，以提高对该病的认识，从而提高本病诊断及治疗水平。

1、病例简介

患者1，男，60岁，退休工人，反复咳嗽、咳痰10余年，既往多次本院及外院诊断为COPD。因“反复咳嗽、咳痰10余年，再发加重2d”与2017-03-05入住浙江衢化医院呼吸内科，查血常规示白细胞计数13.0×109/L，中性粒细胞分数0.96，血红蛋白112g/L，血小板计数89×109/L;C反应蛋白（CRP)61.70mg/L。查体：双肺呼吸音稍粗，可闻及哮鸣音，未闻及明显湿啰音。考虑AECOPD，给予哌拉西林钠舒巴坦钠（山东鲁抗医药集团有限公司）4.5g,1次/8h抗感染及雾化解痉平喘等治疗后好转出院。出院后1个月患者开始出现发热，间断低热，38℃左右，一直未予重视。2017-05-19，患者再次出现咳嗽、咳痰加重，来本院门诊就诊，予完善胸部CT示左上肺可见不规则斑片状稍高密度影，边界模糊（见图1）。检查后考虑肺部感染真菌不能排除收住入院。入院后予头孢哌酮钠舒巴坦钠（辉瑞制药有限公司）2.0g,1次/8h抗感染治疗，予完善G试验、GM试验、烟曲霉抗体检查，均提示阴性，但患者痰培养多次提示烟曲霉生长，且患者住院期间出现发热，体温波动在38.0～38.3℃，考虑患者既往反复住院抗生素使用史，予伏立康唑（辉瑞制药有限公司）0.2g,1次/12h抗真菌治疗，治疗后患者咳嗽、咳痰、发热症状均好转，予以带药出院。2017-06-20，患者来本院复诊，查胸部CT示原左上肺病灶明显增大，且可见厚壁空洞形成，边界尚清，左下肺可见斑片状高密度影，边界模糊，密度不均（见图2）。患者无明显咳嗽、咳痰、发热等症状，嘱继续伏立康唑（辉瑞制药有限公司）0.2g,1次/12h口服治疗。2017-10-09患者再次出现发热，体温38.5℃，伴咳嗽，咳黄浓痰，门诊拟“肺部感染考虑”收住本科。入院后查血常规示白细胞计数11.1×109/L，中性粒细胞分数0.88，血红蛋白106g/L，血小板计数192×109/L;CRP90.42mg/L。给予哌拉西林他钠唑巴坦钠（山东鲁抗医药集团有限公司）4.5g,1次/8h抗感染治疗。完善胸部CT示原“左上肺空洞”较前片缩小，壁较前变薄，周围可见少许长毛刺征象，左下肺大片实变，较前片比较范围明显增大，边界模糊欠清（见图3），提示左下肺病灶较前进展，右上肺空洞缩小，壁变薄。2017-10-10患者痰涂片发现疑似奴卡菌生长，结合患者既往治疗情况，立即予复方磺胺甲噁唑片（华中药业股份有限公司）0.96g,3次/d抗感染治疗。2017-10-20患者其中一份痰培养提示奴卡菌生长。

图1患者12017-05-19胸部CT

图2患者12017-06-20胸部CT

图3患者12017-10-09胸部CT

患者2，男，59岁，农民。因“反复咳嗽、咳痰、喘息10余年，加重伴发热20余天”于2017-06-20入本院。患者10余年前开始出现反复咳嗽、咳痰，多次于当地医院治疗，诊断为“COPD”。本次20余天前咳嗽加重，咳黄色脓痰，发热，体温最高38.5℃，无畏寒、寒战，为进一步诊疗来本院就诊，门诊拟“AECOPD”收住入院。入院查体：体温37.0℃，脉搏84次/min，呼吸20次/min，血压146/73mmHg(1mmHg=0.133kPa），血氧饱和度95%；意识清，静息下呼吸尚平稳，唇无紫绀，咽无充血，浅表淋巴结未及肿大，胸廓对称，双肺呼吸音粗，双肺闻及湿啰音，心率84次/min，律齐，未闻及病理性杂音，腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，双肾区无叩痛，双下肢无水肿，四肢肌力、肌张力正常，巴氏征（-）。血常规示白细胞计数6.4×109/L，中性粒细胞分数0.67，血红蛋白101g/L;CRP16.52mg/L。G试验、GM试验、结核感染T细胞检测（T-SPOT）、结核菌素（PPD）试验均阴性。胸部CT示右上肺可见多发支气管囊状扩张，并可见斑片状高密度影，呈蜂窝状改变，左上肺亦可见多发散在大小范围不一斑片状高密度影，密度不均，边界模糊不清（见图4）。入院后完善气管镜检查：左肺上叶管腔通畅，黏膜充血水肿，见脓性分泌物灌洗，其余气管支气管管腔通畅，黏膜光滑。灌洗液涂片：革兰阳性、革兰阴性杆菌。灌洗液找结核杆菌：阴性。灌洗液培养：正常菌群生长，未见真菌。灌洗液GM试验：6.5。2017-06-30加用伏立康唑（辉瑞制药有限公司）0.2g,1次/12h抗感染治疗。2017-07-11好转出院。

图4患者22017-06-20胸部CT

图5患者22017-08-17胸部CT

图6患者22017-11-23胸部CT

图7患者2细菌图片

患者3，男，70岁，农民，COPD病史5年余。因“反复咳嗽、咳痰5年余，再发加重1周”门诊拟“COPD”于2017-07-14收住入院。入院查体：体温37.1℃，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音。入院后查血常规示白细胞计数4.0×109/L，中性粒细胞分数0.83,CRP34.00mg/L，红细胞沉降率12mm/1h；胸部CT未见明显新近感染病灶，可见双侧少量胸腔积液（见图8），考虑符合AECOPD，入院后予头孢呋辛（明可欣）1.5g,1次/8h抗感染及化痰解痉平喘等治疗后好转出院。2017-10-23患者因胸痛2d再次入院。查血常规示白细胞计数7.5×109/L，中性粒细胞分数0.95;CRP63.00mg/L,PCT5.31μg/L，入院查胸部CT示右上肺团片状高密度影，其内可见空气支气管征，两侧胸腔积液，病灶较前片范围缩小，较前边界清晰（见图9）。入院后给予哌拉西林钠舒巴坦钠（山东鲁抗医药集团有限公司）4.5g,1次/8h联合环丙沙星（广州南新制药有限公司）0.2g,1次/12h抗感染治疗。2017-10-24患者痰涂片报告疑似奴卡菌（见图10),2017-10-25改注射用亚胺培南西司他丁钠（商品名：泰能，杭州默沙东制药有限公司）0.5g,1次/6h治疗，2017-10-27痰培养报告奴卡菌生长，改抗生素复方磺胺甲噁唑片（华中药业股份有限公司）0.96g,3次/d治疗。2017-12-05患者门诊复查胸部CT较前明显好转（见图11）。2018-07-11复查胸部CT病灶已基本吸收（见图12）。

图8患者32017-07-14胸部CT

图9患者32017-10-23胸部CT

图10患者3细菌图片

图11患者32017-12-05胸部CT

图12患者32018-07-11胸部CT

2、结果

3例COPD合并奴卡菌感染患者主要临床表现均有发热、咳嗽、咳黄浓痰，CRP、白细胞计数和中性粒细胞分数均升高。影像学表现：3例患者肺部病灶均有异常，表现为多发斑片团块或结节样改变，进展出现空洞。其中患者1右上肺可见多发支气管囊状扩张，并可见斑片状高密度影，呈蜂窝状改变，左上肺亦可见多发散在大小范围不一斑片状高密度影，密度不均，边界模糊不清。患者3还出现两侧胸腔积液。诊断标本为痰培养和痰涂片。治疗药物：明确诊断后3例患者均改为复方磺胺甲噁唑片0.96g,3次/d（患者2联合左氧氟沙星片0.5g,1次/d口服）。预后：3例患者病情好转回后当地治疗，随访中复查胸部CT示肺部病灶基本吸收。

3、讨论

我国每年约有100万患者死于COPD，据世界卫生组织预计，到2020年COPD将成为世界疾病经济负担第五大疾病，世界第三大致死疾病[4]，为世界疾病经济带来沉重负担。而确定AECOPD的病原学是治疗能否成功的关键，近年来因抗菌药物与糖皮质激素的滥用，AECOPD的病原菌构成越来越复杂，给治疗带来巨大的困难。

奴卡菌为放线菌科中的一属，NOCARD于1888年首次鉴定出奴卡菌[5]，国内自1964年以来陆续有报道，但国内每年发病数无统计，发病率尚不确切，奴卡菌是一种不能运动、弯曲的需氧革兰阳性杆菌，有些菌种呈弱抗酸性，在普通琼脂平板上培养3d后可见菌落[6,7]。大多为腐生菌，存在于土壤中，在空气中形成菌丝体，人吸入菌丝片段是主要传染途径，亦可经破损皮肤或消化道进入人体引起感染。免疫功能低下和正常者均可患病，临床感染病例以肺部受累多见，以巴西奴卡菌及星形奴卡菌多见。对人或动物致病的有星形奴卡菌、巴西奴卡菌、鼻疽奴卡菌和豚鼠奴卡菌4种[8]。我国最常见的是前两种。

肺奴卡菌感染在支气管结构破坏或局部防御功能损伤的免疫功能正常人群也可发生，比如支气管扩张、COPD和肺结核等[9]。一项纳入30例COPD患者合并PN的回顾性研究显示，最常见的临床症状是咳嗽和呼吸困难（90%),56.7%的患者存在呼吸衰竭，实验室最常分离出的奴卡菌为盖尔森基兴奴卡菌（68%），患者的1个月死亡率达17%，总死亡率高达33%，且与激素的使用和抗感染疗程短密切相关[10]。宋秀杰等[11]报道的84例奴卡菌感染患者最常见的基础疾病为系统性红斑狼疮（17%），此外，2例合并支气管扩张，1例合并慢性支气管炎。王灿良等[12]对58例COPD合并肺部奴卡菌感染患者进行回顾性分析，认为年龄、抗生素使用时间、糖皮质激素使用时间、营养状况、COPD严重程度、有创性操作和住院时间长短等是发生肺部奴卡菌感染的高危因素。本文3例均未使用糖皮质激素和无营养状况差等，与文献报道不太一致，其可能的机制是COPD患者的基础病理生理表现在黏液纤毛功能出现改变，纤毛无规律摆动且行动变缓，从而使大量分泌的黏液无法及时被处理、黏液黏性增加、气道壁遭受到气道炎症的侵害，并且病情进行性加重，最终使气道内的定植菌大量增加，使COPD合并感染的危险也随之增加，确切的原因和机制有待于扩大样本进行研究。

奴卡菌感染主要病理改变为化脓性肉芽肿伴大量中性粒细胞、浆细胞、组织细胞浸润，组织坏死并形成脓肿，且趋于融合。在脓肿内可发现菌丝。临床表现主要为发热、咳嗽、咳痰、气促，部分可以通过血液播散，常引起转移性病灶，转移到脑部引起相应的神经系统症状，转移到皮下引起单发或多发脓肿等。肺组织可呈急性、亚急性或慢性感染过程，表现为融合性支气管肺炎、肺实变、坏死性肺炎伴空洞形成，并常累及胸膜产生胸腔积液、脓胸，偶可侵犯胸壁形成瘘管。肺内病变亦可直接侵犯心包和纵隔，甚至压迫上腔静脉。

PN的临床表现可出现咳嗽、咳痰、发热和胸闷等症状，累及胸膜可出现胸痛。PN的影像学表现主要为：（1）局限或弥漫肺部浸润影：可为磨玻璃影、斑片影，大部分实变为主。（2）单个或多个结节、团块影：结节大小不等，早期可见粟粒样结节，大部分为较大结节影，甚至团块影。（3）空洞：因病变是化脓性感染，病灶坏死排出，空洞较常见。（4）病灶分布以肺野外带为主，中下肺野较明显。（5）胸腔积液：胸膜常受累[13,14,15,16]。徐凯等[17]报道PN影像学可以有多种表现同时存在，其中以结节影、斑片、实变影多见，其次为空洞团块影，合并胸腔积液也不少见。临床上需与细菌性肺炎、放线菌病、肺结核、曲霉感染和肺癌等鉴别。何理[18]报道奴卡菌肺部感染CT表现为形态酷似癌的软组织阴影，经多次痰培养确诊为奴卡菌感染。本文3例患者临床表现均有不同程度的发热、咳嗽、咳痰，实验室检查均有白细胞计数、中性粒细胞分数及CRP水平升高。临床表现和肺部CT影像学表现与上述文献报道相仿，无特异性。

在治疗上，使用最多的方案是：联合使用甲氧苄啶（TMP）和磺胺甲噁唑（SMZ)[19,20,21]。对肾功能正常的成年PN患者，推荐的治疗剂量为TMP10～20mg·kg-1·d-1,SMZ50～100mg·kg-1·d-1，分3～4次口服或静脉给药。其他药物如米诺环素、碳青霉烯类、利奈唑胺、喹诺酮类、阿米卡星等对奴卡菌均可见一定的治疗效果。重症或播散性病变患者，单药治疗病死率高。利奈唑胺在重症感染、播散性病变或磺胺过敏者中有较好的抗菌活性。免疫功能正常者单独肺部感染的疗程为3个月，免疫抑制者单独肺部感染的疗程为6个月。

由此可见，结构性肺病患者患奴卡菌感染并非少见，本文所选取的3例患者因诊断相对及时，预后均较好。若诊断不及时，肺部进一步损伤，可能导致肺动脉高压，严重肺部感染导致呼吸衰竭等。对于本病的诊断，主要依赖于细菌室检查，由于奴卡菌并非常见致病菌，且形态结构并无一定特异性，检验人员不一定能及时发现，此时就需要临床医务人员根据患者影像学表现、临床表现及既往治疗情况进行进一步治疗方案的调整，及早为患者提供有效，高性价比的治疗。

参考文献:

[1]王宋平,熊瑛,王鸿程.慢性阻塞性肺疾病的发病机制[J].临床肺科杂志,2005,10(4):521-522,529.

[2]张建,缪莉,艾尼娃,等.不同严重程度的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者痰培养菌种分布及耐药性分析[J].重庆医学,2011,40(30):3063-3065.

[3]赖志珍,王良兴,陈少贤.肺奴卡菌病[J].国际呼吸杂志,2008,28(4):223-226.

[4]蔡柏蔷.第五届北京协和呼吸病学峰会暨首届ACCP呼吸与危重症最新进展临床峰会论文集[C].北京:中国协和医科大学出版社,2009.

[6]刘学花,李玲.肺奴卡菌病最新诊治进展[J].国际呼吸杂志,2014,34(6):461-464.

[8]胡佩村,陈友荣,廖一平.星型奴卡氏菌肺炎[J].中国临床实用医学,2010,4(9):209-210.

[11]宋秀杰,路聪哲,顾珏,等.84例肺奴卡菌病文献回顾性分析1979-2011[J].临床肺科杂志,2013,18(12):2280-2282.

[12]王灿良,于海建,刘丽沙,等.慢性阻塞性肺疾病患者并发肺部奴卡菌感染的相关危险因素分析[J].山西医药杂志,2017,46(6):698-700.

[17]徐凯,杜瑶,王沄,等.肺部诺卡菌感染的胸部CT特点[J].中华放射学杂志,2013,47(9):808-810.

[18]何理.肺奴卡菌病误诊为肺癌1例[J].浙江实用医学,2007,12(3):封3.

王晓玲,方凯,吴嘉雯,陈清勇.慢性阻塞性肺疾病合并奴卡菌感染三例临床及影像学分析[J].中国全科医学,2020,23(20):2594-2599.