世界卫生组织的一项调查结果显示，育龄夫妇中约有15%无法生育，而由男方原因造成不育的比重约为50%[1]。研究表明[2],男性生育能力的下降，与患者自身生理、心理及社会等多方面因素有关，部分因素可以直接使男性生精能力和精子质量下降，进而导致男性生育能力下降；其他因素可通过影响男性内分泌、精子生成等途径，间接影响生育能力。本文通过对近年来影响男性生育能力下降的危险因素进行总结，为预防和控制男性不育症的发生提供依据。

一、年龄因素

由于预期寿命增加、受教育时间延长、以及各种社会经济等因素影响，不少夫妇结婚及初次生育的年龄逐步推迟。国内最新的人口普查数据显示，男性平均初婚年龄为29.4岁，相较于10年前已推迟近4岁[3]。由于年龄增长，年龄因素可通过多种原因影响男性生育能力，被认为是男性生育力下降的关键因素。随着男性年龄增长，男性生精能力逐渐下降。大量研究表明，男性自35岁开始，随着年龄的增长，其睾酮水平、精液质量(精液量、精子密度、精子活力、正常精子数)均呈下降趋势[4]。有学者通过对2 681例男性的年龄和精子参数进行相关性研究发现[5],男性超过30岁后精子活力开始下降，而到50岁以后，男性精子更容易出现精液量、精子密度和精子DNA碎片的异常；50岁以上的男性出现精液量减少的可能性是21～30岁男性的2.20倍，出现精子密度异常的可能性是2.09倍，出现精子DNA断裂的可能性是4.58倍。组织学水平研究发现，高龄男性睾丸支持细胞和间质细胞数量显著下降，父系年龄与睾丸体积大小呈负相关。一项研究发现[6],与18～40岁年龄组相比，高龄男性的平均睾丸体积小31%,可能的机制与睾丸血液供应不足，与生精小管基底膜增厚有关。父系年龄增加也被证明与糖尿病、高血压、冠心病、性功能障碍等多种疾病有关，而这些疾病对男性生育力和生殖结局均会产生负面影响[7]。

男性年龄增长另一显著特征是内分泌水平的变化。随着年龄增长，由支持细胞分泌的卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)分泌增加而由睾丸间质细胞分泌的睾酮水平却显著下降，男性性腺功能减退，进而表现为生精功能和生殖功能受损[8]。此外，有研究也发现[9],高龄男性睾丸萎缩也是下丘脑-垂体-睾丸轴中多种生殖激素水平变化综合作用的结果。

男性年龄增长会导致机体活性氧(reactive oxygen species, ROS)水平升高和抗氧化能力的下降，ROS和抗氧化水平的失衡会导致机体发生显著的氧化应激状态[10]。ROS会破坏细胞大分子，诱导应激信号传导，在高水平时会导致细胞凋亡。最近的一项研究证实[11],衰老会降低过氧化氢酶(Cat-/-)或超氧化物歧化酶1(Sod-/-)敲除的小鼠的生育能力以及Sertoli和生殖细胞的数量。大量的ROS堆积，与脂质、蛋白质及DNA分子的相互作用，造成脂质过氧化、DNA断裂、轴突损伤、酶变性，进而影响生精过程相关，从而导致高龄男性生育力显著下降[12]。

二、生活方式

越来越多的证据表明，吸烟、饮酒、熬夜、脂肪摄入过度等不良生活方式与男性生育力下降密切相关。

1.吸烟：

据统计，全球有超过三分之一的男性吸烟[13],吸烟与多种疾病密切相关，包括心血管疾病、呼吸系统疾病以及生殖健康。吸烟能够直接影响精液参数，有学者报道[14],与不吸烟人群相比，吸烟组男性精子密度、活力显著下降，畸形精子比例明显升高(P<0.05),精浆中重金属镉水平也显著升高。吸烟不仅会对男性精液参数产生不利影响，还可能降低辅助生殖技术的成功率。一项针对703对接受辅助生殖技术的夫妇的研究表明[15],男性伴侣吸烟的夫妇在体外受精(assisted reproductive technology, IVF)和卵胞浆内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)中活产率显著降低(P<0.05)。父亲吸烟通常会导致母亲接触二手烟，这可能会对女性的生育能力产生进一步的不利影响。一项针对1 909名接受IVF/ICSI的女性的回顾性研究发现[16],暴露于二手烟的女性的胚胎着床率与直接吸烟的女性相当(12.0% vs 12.6%),并且暴露于二手烟的女性的怀孕率明显低于未暴露于香烟的女性(20.0% vs 48.3%)。机制研究证明，吸烟会使精子内的肌酸激酶活性降低，精子轴丝的畸变，损害鞭毛运动，进而影响精子活力[17]。其次，烟草会升高体内ROS水平，炎症反应增加(白细胞、巨噬细胞浸润),使精子暴露于氧化应激之下，从而损害精子功能[18]。此外，吸烟还会导致DNA损伤、非整倍体和精子突变的增加，导致精子细胞凋亡和异形率增加，影响精液质量[19]。

2.饮酒：

据调查显示，中国男性饮酒率达64.5%,大量研究已证实饮酒对于男性生殖健康的损害[20]。研究证实[21],长期酗酒男性睾酮水平均明显降低，FSH和黄体生成素(luteinizing hormone, LH)水平升高，精液量、精子数量、活力和形态正常精子的数量亦明显减少。最新的荟萃分析纳入了16项横断面研究的证据，发现每日酒精摄入量与男性精液量、精子形态和精子活力之间存在显著负关联[22]。此外，长期饮酒可增加血清泌乳素水平，导致男性性腺功能减退、精子生成减少、阳痿和男性乳房发育[23]。实验证明[24],乙醇能干扰精子的核成熟和DNA完整性，诱导精子凋亡，进而影响精子的活力和密度，导致精子畸形率增加；同时，酗酒还会损害直接影响男性的睾酮水平。酒精能够影响精子DNA异常的甲基化，被认为与男性不育有关。有研究对比了非饮酒者和重度饮酒男性，观察到特定C-磷酸-G(CpG)位点的去甲基化率存在显著差异，可能的原因是酒精降低DNA甲基转移酶活性从而增加缺陷印记基因的传播风险[25]。

3.脂肪摄入过度：

近几十年来，随着社会发展，过量摄入动物蛋白、饱和脂肪酸和反式脂肪酸越来越成为人群的主要营养模式。高脂饮食会使大量饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid, PUFA)和反式脂肪酸沉积在睾丸中，而精液中PUFA含量与精子密度和活力呈负相关[26]。富含反式脂肪的饮食也会影响睾酮生成，造成睾酮水平低下，进而影响精子质量[27]。对一组209名成年健康男性进行横断面调查表明[28],大量摄入反式和omega-6脂肪酸的人群，游离睾酮和总睾酮的浓度水平降低，睾丸体积也较低。有研究也证明[29],肥胖和高脂饮食会导致男性性腺功能降低、肝脏产生性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)减少以及睾酮向雌二醇转化增加，使男性体内睾酮水平下降，进而影响生精功能。

4.熬夜：

熬夜和睡眠时间缩短会直接造成患者的精液量下降。最新的来自北美的调查显示[30],相较于每晚8 h的睡眠，每晚睡眠小于8 h人群生育能力显著降低，其中经常上夜班和轮班的男性生育能力下降更加明显。此外，较短的睡眠时间和睡眠质量差还会影响睾酮水平，进而影响生精功能。一项研究发现[31],相对于休息睡眠模式(连续3晚睡眠10 h)的大学生而言，处于睡眠限制(连续8晚睡眠5 h)的大学男性的血清睾酮水平降低了10%～15%。

三、环境因素

精子的发生、发育、成熟及输送等过程均需要适宜的内外环境，当男性长期暴露于辐射、高温、重金属、杀虫剂以及有毒有害物质的环境时，会对男性生育健康造成损害。

1.辐射：

Kesari等[32]指出手机、电脑等辐射不仅会对睾丸产生有害影响，还会增加精子的DNA损伤，导致微核形成和基因组不稳定，蛋白激酶、抗氧化酶的破坏以及精子细胞中活性氧的过度产生，导致精子头部缺陷率显著增加，影响精子数量、形态、运动，最终导致男性不育症。有研究[33]调查了雷达微波辐射对于男性官兵生殖功能的影响，发现微波辐射组官兵的前向运动精子比例、正常形态精子比例均显著低于常规组，精子DFI显著高于常规组，睾酮水平显著下降，提示相关作业人员生育前应该加强辐射防护与生育力评估。

2.高温环境：

曹德宏等[34]指出长期处于高温环境(如厨师、焊工等)会改变睾丸内微环境，引起精子氧化应激加速，精子细胞DNA、RNA以及端粒受到损害，影响精子DNA双链结构的稳定性和胞内酶活性，导致生精障碍，最终使精子活力、密度下降。Al-Otaibi等[35]在排除吸烟、年龄、种族及其他因素的影响后，发现长期工作在面包店烘焙坊的工作人员的男性不育症发病率为正常人群的7倍(试验组22.4% vs对照组3%)。

3.重金属损伤：

重金属也是损伤生殖系统的重要影响因素，主要可损伤精子的产生和运输，最终影响受孕几率。据报道[36],无机汞会导致大鼠睾丸退行性变化和相对睾丸重量减少，以及睾酮水平下降，附睾精子数量减少，引起Leydig细胞和生精细胞变形。有学者[37]报道，镉能够通过影响睾丸间质细胞，直接降低血清雄激素浓度；同时造成生精障碍和精子DNA损伤。铅对男性生殖系统具有较大毒性作用，Pb2+进入人体后能够在睾丸组织内积累，包括间质细胞、精曲小管上皮等，造成睾丸、附睾萎缩，并影响该精子的发育，导致精子减少、活力降低和畸形[38]。

4.农药污染：

据调查显示，以农业生产为主地区，农药喷洒率越高出生率越显著下降[39]。有机磷农药会使睾丸体积减少，DNA损伤增加，导致精子活力和密度的下降以及畸形率升高[40]。有研究[41]发现，使用有机磷农药喹硫磷对雄性大鼠连续灌胃染毒7周，结果显示大鼠精子活力降低、精子畸形率上升，曲细精管明显坏死、水肿；此外，细胞线粒体空泡和肿大，诱发氧化应激，损害生精功能。Manikandan等[42]评估了农药暴露男性和健康男性精液参数和内分泌水平，发现有机磷农药可降低血清睾酮水平，同时降低FSH、LH含量，导致内分泌紊乱，影响精子的发生。

四、遗传因素

随着人类基因组“草图”的绘制完成，越来越多的疾病被发现与遗传异常密切相关。目前，男性生育问题中有40%的病例尚未确诊，此类病例仍被归类为“特发性”,大约50%的特发性病例可以用遗传缺陷来解释[43]。影响男性生育力遗传缺陷可分为两类[44],一类是染色体数量组成异常或者核型异常，另一类是影响一个特定基因的遗传异常。核型异常已成为男性不育的主要原因之一，Klinefelter综合征是临床中最常见性染色体异常疾病，90%的病例以47,XXY核型存在，常可见身材高大而睾丸小、青春期晚期乳房发育、臀部体毛稀疏[45]。近年来，Klinefelter综合征患病率在不育男性中上升至3%～4%,在无精子症患者中上升10%～12%。Klinefelter综合征会导致男性血清睾酮降低、促性腺激素升高，使男性生精小管透明化和纤维化，导致原发性性腺功能衰竭，最终导致无精子症、少精子症[46]。Y染色体微缺失是造成男性不育的第二大遗传原因，约占3%至29%[47]。精子发生受Y染色体上的AZF基因座控制，AZF的缺失会影响雄性性腺或生殖道的发育，导致生殖细胞生成减少、成熟停滞或产生无功能的精子[48]。其中AZFa缺失表现为唯支持细胞综合征(sertoli cell only syndrome, SCOS)以及无精子症，AZFb区域缺失与精子的成熟相关，表现为少精子症，AZFc缺失最为常见，与精子数量的急剧减少相关，缺失后会出现严重少精子症、无精子症[49]。

近年来，单基因突变导致男性生育力下降也成为研究热门。在梗阻性无精子症患者中，囊性纤维化跨膜转导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)基因突变常常表现为先天性双侧输精管缺失(congenital bilateral absence of the vas deferens, CBAVD)[50]。睾丸表达家族基因(testis expressed, TEX)主要参与精子的减数分裂，对精子发生具有重要的调节作用[51]。一项对289例无精子症患者样本检测结果发现[52],有33例患者检测出TEX11基因突变，而有2例存在TEX11基因的外显子缺失。动力蛋白轴丝重链基因1(dynein axonemal heavy chain 1,DNAH1)参与纤毛的形成，DNAH1基因突变常常可表现为畸形精子症伴鞭毛异常[53]。目前，基因检测已越来越多用于临床中男性生育力评估，随着分子生物学发展，尤其是高通量测序技术的在男科的应用，相信会有更多的参与生精调控的基因被发现，以揭示精子发生的关键机制。

五、病理因素

1.精索静脉曲张：

精索静脉曲张是影响男性生育力的常见原因[54]。精索静脉曲张患者静脉引流障碍伴淤滞，导致睾丸局部温度增高，组织缺血、缺氧，引起睾丸热应激、诱导细胞凋亡和ROS过量蓄积，最终使精子质量下降和睾酮分泌减少[55]。王希部等[56]对107例不育伴精索静脉曲张患者精液进行分析后发现，与健康对照相比，精索静脉曲张组患者的精子DNA碎片化指数(DNA fragmentation index, DFI)升高了13%、精子密度下降30%、前向运动精子(progressive motility, PR)下降13%,精子DFI是精索静脉曲张性不育的独立危险因素。

2.感染因素：

各种细菌可以在不同水平上影响精子发生过程并破坏精子发育、成熟、运输。细菌可以借助细胞毒性坏死因子、α-溶血素和β-溶血素等毒力因子，释放可溶性精子毒性因子，对精子产生有害影响[57]。此外，大肠杆菌、链球菌、支原体、衣原体和脲原体等致病菌能激活体内急性炎症反应，白细胞流入生殖道，导致ROS产生水平增加，引起精子死亡[58]。吴永根等[59]将1 084例男性不育症患者分为生殖系统感染组300例和对照组784例，发现感染组的正常形态百分率为(3.46±2.90)%,明显低于对照组的(4.61±3.60)%;精浆弹性蛋白酶水平与精子密度、精子总数、正常形态精子百分率呈显著负相关。张云山等[60]收集了5 447例精液样本，证明不育患者精液细菌检出率为4.83%,细菌感染可造成精子前向运动率和正常形态率下降；解脲支原体检出率为32.11%,解脲支原体感染能导致精液量、精子密度、总数和正常形态率下降，而对精子前向运动率没有影响。

3.慢性前列腺炎：

近年来，慢性前列腺炎(chronic prostatitis, CP)发病率逐年升高，CP对于生育的影响也逐渐被行业关注，CP会造成精液黏稠度增加、液化异常、PH降低以及营养组成减少，进而影响精子质量和精子运动[61]。此外，部分患者体内免疫异常，体内抗精子抗体增高，不仅对精子产生细胞毒作用，还会干扰精子获能和顶体反应，影响精卵结合，阻碍受精过程[62]。裴峰等[63]在研究158例男性不育合并CP患者的精液参数时发现，CP与精子密度、活力、存活率负相关，患者精液中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-1β(interleukins-1β,IL-1β)、IL-6等细胞因子浓度升高，提示细胞因子可造成精子损伤，从而影响精液质量。

4.睾丸损伤：

睾丸扭转及睾丸肿瘤、腮腺炎性睾丸炎等睾丸损伤，均可造成睾丸体积萎缩、局部炎症环境，进而生精异常而致不育。关小川等[64]研究证明腮腺炎病毒感染史对精子总数、精子密度、PR、DFI、精子DNA成熟染色质含量(high DNA stainability, HDS)存在负性影响。此外，腮腺炎病毒感染后即使无典型的睾丸炎表现，也有可能引起隐匿性或慢性睾丸损害，从而导致精液质量异常。有研究发现[65],睾丸扭转后72 h内复位的小鼠睾丸组织，发现Bcl-2基因表达显著降低，抗氧化酶活性显著下降，各级精子细胞大量凋亡，睾丸组织表现不同程度的萎缩。

六、总结与展望

综上所述，目前影响男性生育力的因素仍然较复杂，包括年龄因素、生活方式影响、环境因素、遗传因素和病理因素等(见表1)。这些病因可通过诱导氧化应激、炎症反应等，损伤男性睾丸生殖器官，影响内分泌水平，损伤精子DNA完整性等方面影响男性生育力。然而，这些影响因素仍需借助现代循证医学体系，开展临床研究与动物实验，依靠基因组学，蛋白组学等前沿技术进行更深入研究，为开展临床诊断和治疗提供更有价值的参考。

表1生育力下降潜在机制总结

参考文献:

[1]张银,车晓艳,万婠,等.男性不育症危险因素的Meta分析.中国性科学,2021,30:15-18.

[2]王宇刚,姚晓飞,董波,等.男性不育症危险因素分析及其对性生活质量的影响研究.内科,2021,16:189-192.

[3]王广州,胡耀岭.从第七次人口普查看中国低生育率问题.人口学刊,2022,44:1-14.

[17]张云山,马天仲,董丽娟,等.吸烟对男性不育患者生育能力的影响.临床泌尿外科杂志,2018,33:825-828,832.

[18]包华琼,孙岚,杨学妞,等.吸烟对育前男性精浆活性氧含量及精子质量的影响.中华男科学杂志,2019,25:41-45.

[20]申雪慧子,吴宁,陈朝军,等.饮酒对不育男性精液质量的影响.贵州医科大学学报,2020,45:1067-1071.

[33]侯开波,王喜良,王博伦,等.雷达微波辐射对作用区域内育龄男性生殖功能影响.临床军医杂志,2022,50:700-702.

[34]曹德宏,关慧元,李金泽,等.高温导致男性不育的研究进展.中国男科学杂志,2021,35:87-89.

[38]杨治河,邹彦,曹言,等.铅胁迫对小鼠精子发生和精子活力的影响及机制.南京农业大学学报,2019,42:752-758.

[39]郑立宏,杨丹,高晓勤.有机磷农药对男性生育功能的影响.山东医药,2014,54:23-24,33.

基金资助:国家自然科学基金面上项目(82174385);中华中医药学会青年求实项目(2021-QNQS-03);首都卫生发展科研专项项目(2020-2-4191); 2023年北京中医药大学研究生自主科研课题项目;

文章来源:赵琦,李海松,陈元昊,等.男性生育力下降相关影响因素的研究进展[J].中国生育健康杂志,2024,35(04):392-397.