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转化生长因子-β信号通路与结直肠癌的关系

2020-11-07 393 上传者：管理员

摘要：我国结直肠癌发生率和致死率呈逐年上升趋势。转化生长因子-β通过Smad、血管内皮生长因子、磷脂酰肌醇3-激酶等信号通路调节肿瘤的发生、侵袭及免疫逃逸。目前以TGF-β为靶点的治疗结直肠癌的药物研究包括受体激酶抑制剂、单克隆抗体、反义寡核苷酸等。本文就TGF-β信号通路与结直肠癌关系的研究进展作一综述。

关键词：
治疗
结直肠癌
肿瘤
转化生长因子-β
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我国每年新确诊结直肠癌病例约120万,死亡患者超过60万[1],了解其发病机制对结直肠癌的早期诊断及治疗具有重要意义。转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)是一种细胞免疫调节因子,在肿瘤早期发挥负性调控作用,使细胞停留在G1期而不进入S期,抑制正常上皮细胞和肿瘤细胞的增殖;在肿瘤终末期,TGF-β通路过度激活,通过诱导血管生成、调控免疫应答、促进肿瘤细胞转移等使疾病进展[2,3]。本文就TGF-β信号通路在结直肠癌中作用的研究进展综述如下。

1、TGF-β信号通路

TGF-β亚型包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3,TGF-β1的启动子序列完全不同于TGF-β2和TGF-β3,可直接被多种外在因素激活介导癌变[2]。TGF-β信号通路通过经典途径和非经典途径发挥生物学功能。经典通路为Smads依赖性的信号通路。TGF-β激活细胞膜表面的TGF-β受体(TGF-βreceptor,TGF-βR),TGF-βR酪氨酸残基的磷酸化激活下游的Smad2/3磷酸化,Smad2/3与Smad4形成复合物进入细胞核中,上调下游靶基因如金属基质蛋白、上皮黏蛋白等。Smad信号通路上的基因突变与结肠癌密切相关。Smad2和Smad4位于18号染色体,结肠腺癌患者这个区域出现缺失。Smad4又名DCC,16%～38%的结肠癌患者发现Smad4突变,非家族性散发性结肠癌患者中约6%出现Smad2缺失,Smad4缺失与晚期肿瘤及肿瘤转移相关[4]。Smad3为TGF-β下游最重要的信号通路,但其需与其他基因联合才能调节结直肠癌进展。Zhu等[5]研究发现,环氧化酶2过表达的Smad3突变小鼠易患结直肠癌。

TGF-β还可通过非经典途径即非Smads依赖途径发挥生物学功能。TGF-β可激活增殖蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK),促进局部炎症的产生;可通过细胞外途径激活细胞外调节蛋白激酶(extracellularsignal-regulatedkinase,ERK)、p38/MAPK,调控基质金属蛋白酶的产生。TGF-β1可诱导肿瘤细胞凋亡,影响肿瘤细胞周期[6,7]。

2、TGF-β信号通路与结直肠癌

2.1TGF-β信号通路基因异常性

TGF-β通路中相关基因突变与结直肠癌发生密切相关。家族性腺瘤性息肉病是一种常染色体显性遗传病,由肿瘤抑制因子腺瘤性结肠息肉病(adenomatouspolyposiscoli,APC)基因的胚系突变所致[8]。林奇综合征是常染色体显性遗传病,携带错配修复基因(mismatchrepair,MMR)的胚系突变是其发病的原因[9]。MUTYH相关性息肉病是MUTYH基因突变的常染色体显性遗传病,MUTYH基因突变者结直肠癌发生风险明显增高[10]。但APC基因、MMR基因、MUTYH基因突变引起的结直肠癌仅占结直肠癌的3%～6%[11],大部分结直肠癌发病与TGF-β信号通路相关位点的突变有关。针对结直肠癌的全基因组研究[12]发现,8q24附近的突变位点,GREM1、SCG5和SMAD7基因附近的单核苷酸多态性突变与直肠癌发生密切相关。文献[13]报道,TGF-β信号通路的相关基因突变失活在散发结直肠癌中发生率较高,表现为微卫星不稳定性、相关移码突变、细胞对TGF-β抑制作用的不敏感。

约30%的结直肠癌患者存在TGF-βR2基因突变。TGF-βR2基因存在一段微卫星序列,包括3号外显子的A(10)、5号外显子的GT(3)及7号外显子的BAT-RⅡ,上述区域尤其是A(10)区域易发生移码突变[14]。80%～90%的结肠肿瘤患者存在微卫星序列的不稳定性并TGF-βR2基因突变,有TGF-βR2缺陷者更易发生癌前病变[15]。文献[14]报道,结肠上皮细胞缺乏TGF-βR2可促进结肠癌细胞增殖及细胞周期蛋白依赖激酶4基因失活。有研究[14]表明,TGF-βR1表面Ser387抗体Tyr失活可能是结直肠癌转移的机制。

2.2TGF-β信号通路与肿瘤血管生成

血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)是TGF-β的胞膜共用受体,VEGF增高是影响结直肠癌患者预后的独立危险因素,尤其与远处转移相关[16]。刘伟等[17]发现,结直肠癌患者血清TGF-β1、VEGF水平均高于对照组,血清TGF-β1、VEGF水平与结直肠癌患者血管侵犯、淋巴结转移、临床分期、肿瘤直径有关,且TGF-β1与VEGF水平呈正相关,认为TGF-β1和VEGF可作为评估结直肠癌浸润、转移和预后的指标。缺失TGF-β信号通路所涉及的TGF-βR1、TGF-βR2、TGF-βR3则出现血管和内皮细胞缺陷。因此,TGF-β信号通路异常在一定程度上通过影响肿瘤血液供应促进肿瘤发生。有研究[18]发现,TGF-β具有诱导外膜细胞分化、支持的作用,促进血管形成过程中细胞与细胞的交流。但TGF-β是否可直接促进肿瘤血管生成,是否通过与其他通路的交互来促进肿瘤血管生成,并进一步促进肿瘤的发生、发展,需进一步研究。

2.3TGF-β信号通路与肿瘤侵袭

上皮-间质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)是肿瘤细胞浸润、转移的重要机制,参与食管癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌等多种肿瘤的形成和发展。EMT指上皮细胞转分化为具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的成纤维细胞。上皮细胞失去极性,丢失上皮细胞标志物如细胞间黏附蛋白、紧密连接蛋白、E-钙黏蛋白等,获得间质标志物如平滑肌蛋白,而平滑肌蛋白为侵袭性表型,使细胞黏附力下降,迁徙和运动能力增加,促进肿瘤侵袭[19]。研究[20]证实,TGF-β通过Smad依赖及非Smad依赖途径诱导EMT发生。

TGF-β/Smad通路是诱导EMT产生的经典通路。有学者[20]应用TGF-β诱导结直肠癌MC-38细胞系,发现平滑肌蛋白、黏附蛋白等EMT表型表达上调。在非Smad依赖途径中,TGF-β诱导RahoA(细胞肌动蛋白细胞骨架和黏着连接的调节因子)高表达,启动肌动蛋白聚核,促进细胞骨架形成,加速肿瘤迁移;TGF-β还可通过磷脂酰肌醇3-激酶途径上调紧密连接蛋白ZO-1表达,使细胞形态发生改变、细胞间连接发生变化,导致肿瘤转移。锌指转录因子Snail1和Snail2是上皮细胞中E-钙黏蛋白转录的抑制因子,通过直接阻止E-钙黏蛋白转录诱导EMT。但TGF-β诱导不同细胞时对Snail1、Snail2表达的影响存在差异,如TGF-β诱导肾小管细胞时Snail1表达增加,诱导乳腺上皮细胞中Snail2表达增加,提示TGF-β对不同细胞的调控具有差异性,在诱导肿瘤细胞侵袭中也存在差异[21]。因此,TGF-β既可直接诱导肿瘤细胞发生EMT,也可通过旁分泌的形式调节细胞外基质促进EMT的发生。

2.4TGF-β信号通路与肿瘤免疫逃逸

除癌基因活化、抑癌基因失活外,肿瘤细胞逃脱机体的免疫监视、抑制机体的免疫功能也是肿瘤发生转移的重要机制,这其中TGF-β发挥重要作用[22]。TGF-β1对肿瘤免疫微环境的影响,主要针对T细胞的成熟、增殖及扩增的调节。肿瘤晚期TGF-β1表达持续增高,并可通过抑制CD8+、CD4+T淋巴细胞破坏机体T细胞介导的细胞毒作用,使机体产生免疫抑制,降低机体的免疫监视和免疫杀伤能力。文献[23]报道,TGF-β1可抑制白细胞介素-2诱导的T细胞增殖,抑制肿瘤坏死因子-α分泌。有研究结果[24]显示,小鼠高免疫源性的肿瘤细胞过表达TGF-β并不能激活细胞毒性T细胞的免疫应答,且出现了免疫逃逸现象,提示TGF-β为调节免疫细胞稳态的核心因子。

此外,TGF-β1表达上调可降低肿瘤细胞表面的抗原表达,使肿瘤细胞逃脱免疫系统的识别和杀伤,促进肿瘤生长、复发及转移。研究[25]表明,TGF-β1/Smad4通路中MH2结构域突变,破坏蛋白的核心结构,Smad蛋白复合体无法形成,在肿瘤早期TGF-β1无法对肿瘤细胞发挥有效的抑制作用而出现免疫逃逸现象。有研究[22]表明,结直肠癌组织中TGF-β1表达明显高于正常癌旁组织,复发者癌组织中TGF-β1表达明显高于未复发者,且复发者癌组织中TGF-β1表达与术后无瘤生存时间成负相关,提示结直肠癌晚期局部高TGF-β1表达抑制机体的免疫功能,下调肿瘤细胞表面抗原表达,促使肿瘤细胞逃逸免疫监视,最终引起结直肠癌的复发转移。

3、TGF-β与结直肠癌治疗

以TGF-β为靶点的药物,如受体激酶抑制剂、单克隆抗体、反义寡核苷酸(antisenseoligonucleotides,ASOs)、疫苗可抑制肿瘤发生、转移[25,26]。小分子受体激酶抑制剂Galunisertib(LY2157299)在抑制TGF-βR1活性的同时可阻止Smad2的磷酸化,阻断TGF-β/Smad经典通路,现已作为放、化疗的辅助用药用于胶质母细胞瘤、胰腺癌和肝癌的治疗[27]。有研究[28]证实,异构单克隆抗体ID11可增加环磷酰胺的有效性,对抗环磷酰胺导致的Treg细胞下降。ASOs是一组长度为13～25碱基的单链序列,可抑制mRNA的转录,阻断蛋白的翻译合成。针对TGF-β2的ASOsTrabedersen(AP12009)可延缓肿瘤进展,阻止肿瘤的转移及免疫逃逸现象发生[25]。FANG疫苗载体包含了粒细胞巨噬细胞刺激因子及短发夹片段,短发夹片段可将成熟的TGF-β1和TGF-β2逆转为未成熟前体[29],用于治疗结直肠癌肝转移患者的Ⅱ期临床试验(NCT01505166)目前正在进行[30]。

4、结语

TGF-β信号通路参与结直肠癌发生、发展的机制复杂,其相关位点突变与结直肠癌关系密切。TGF-β还可通过促进肿瘤血管生成、诱导EMT、促进肿瘤细胞免疫逃逸等使结直肠癌细胞浸润、转移。以TGF-β为靶点的药物如受体激酶抑制剂、单克隆抗体、疫苗等尚未完全应用于临床,其在结直肠癌治疗中的作用也需进一步进行研究。

王松,葛步军,黄琦.转化生长因子-β信号通路与结直肠癌关系的研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2020,34(11):1178-1180.