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雷替曲塞联合伊立替康二线治疗晚期结直肠癌的临床效果及安全性

2024-06-11 221 上传者：管理员

摘要：目的观察雷替曲塞联合伊立替康二线治疗晚期结直肠癌的临床效果及安全性。方法选择2020年4月—2021年4月福建医科大学附属福州市第一医院收治的晚期结直肠癌患者82例，采用随机数字表法分为雷替曲塞组和氟尿嘧啶组，每组41例。雷替曲塞组采取雷替曲塞联合伊立替康治疗，氟尿嘧啶组采取氟尿嘧啶联合伊立替康治疗。比较2组疾病控制率、生存时间、疾病进展时间、治疗前后肿瘤标志物水平及不良反应。结果雷替曲塞组患者疾病控制率为73.17%,高于氟尿嘧啶组的51.22%(χ2=4.201,P=0.040);雷替曲塞组患者生存时间及疾病进展时间均长于氟尿嘧啶组(P<0.05或P<0.01)。治疗后，2组患者癌抗原、多肽特异性抗原及癌胚抗原水平均低于治疗前，且雷替曲塞组低于氟尿嘧啶组(P<0.05或P<0.01)。雷替曲塞组患者恶心呕吐及黏膜炎发生率低于氟尿嘧啶组(P<0.01);2组患者骨髓抑制、腹泻、转氨酶升高、疲乏、胆碱能综合征发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论雷替曲塞联合伊立替康二线治疗晚期结直肠癌具有良好的临床效果及安全性，可提高疾病控制率，降低恶心呕吐、黏膜炎等不良反应发生率，且可抑制肿瘤标志物水平，是延长患者的中位生存时间和提高生存率的有效治疗方法。

关键词：
临床效果
伊立替康
安全性
晚期
结直肠癌
雷替曲塞
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结直肠癌为临床常见的恶性肿瘤，发病率相对较高，其主要发病机制与遗传、环境、饮食等多方面因素密切相关。对于晚期结直肠癌患者一线治疗失败后，二线治疗的选择显得尤为重要[1]。然而，传统的化疗方案如氟尿嘧啶联合伊立替康虽具有一定的疗效，但不良反应较多，影响患者的生存质量。近年来，随着新药研发进展，雷替曲塞作为一种新型的抗肿瘤药物逐渐应用于临床。雷替曲塞作为一种抗代谢类抗肿瘤药物，可与细胞内的DNA合成酶结合，从而抑制DNA的合成，进而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖[2]。但雷替曲塞的安全性始终是一个备受关注的话题，对于正常的细胞来说，抗肿瘤药物始终携带毒性，患者抗肿瘤期间常见不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、贫血、疲乏等，大多属于轻中度，因此，雷替曲塞的安全性仍然处于可控范围[3]。本研究观察雷替曲塞联合伊立替康二线治疗晚期结直肠癌的临床效果及安全性。现报道如下。

1、资料与方法

1.1 临床资料

选择2020年4月—2021年4月福建医科大学附属福州市第一医院收治的晚期结直肠癌患者82例，采用随机数字表法分为雷替曲塞组和氟尿嘧啶组，每组41例。雷替曲塞组男24例，女17例；年龄42～78(59.41±3.69)岁；结肠癌19例，直肠癌22例；转移部位：肝转移13例，肺转移9例，骨转移9例，腹膜后转移4例，脑转移3例，其他3例。氟尿嘧啶组男23例，女18例；年龄43～76(59.25±3.73)岁；结肠癌18例，直肠癌23例；转移部位：肝转移12例，肺转移10例，骨转移8例，腹膜后转移5例，脑转移4例，其他2例。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准

纳入标准：(1)符合晚期结直肠癌诊断标准；(2)转移病灶稳定，预期生存时间≥3个月；(3)年龄18～80岁；(4)卡氏评分(KPS)≥60分。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤患者；(2)严重心、肝、肾功能不全的患者；(3)妊娠或哺乳期女性；(4)对雷替曲塞、氟尿嘧啶、伊立替康过敏患者。

1.3 治疗方法

2组患者均进行营养支持、止痛等常规治疗。氟尿嘧啶组给予氟尿嘧啶联合伊立替康治疗，氟尿嘧啶注射液(亚宝药业集团股份有限公司生产)125 mg/m2静脉滴注，每天1次，连续5 d; 盐酸伊立替康注射液(海南锦瑞制药有限公司生产)350 mg/m2静脉滴注，每2周1次。雷替曲塞组采取雷替曲塞联合伊立替康治疗，具体方法为：注射用雷替曲塞(南京正大天晴制药有限公司生产)4 mg/m2静脉滴注，每3周1次；伊立替康注射液使用方法同氟尿嘧啶组。2组均以21 d为1个周期，治疗2～6个周期。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 疾病控制率：

按照RECIST标准评估患者的肿瘤病灶大小变化，分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展4个等级。完全缓解：肿瘤病灶完全消失；部分缓解：肿瘤病灶最大直径减小≥30%;稳定：肿瘤病灶最大直径减小<30%或增大<20%;进展：肿瘤病灶最大直径增大≥20%。疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+稳定)/总例数×100%。

1.4.2 生存情况：

记录2组患者的生存时间及疾病进展时间。生存时间是指从治疗开始到患者死亡的时间；疾病进展时间是指从治疗开始到肿瘤病灶出现进展的时间。

1.4.3 肿瘤标志物：

采用酶联免疫吸附法检测癌抗原、多肽特异性抗原及癌胚抗原水平，试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供，严格按照说明书操作。

1.4.4 不良反应：

记录2组患者骨髓抑制、腹泻、转氨酶升高、疲乏、胆碱能综合征、恶心呕吐及黏膜炎等发生情况。

1.5 统计学方法

应用SPSS 22.0统计软件处理和分析数据。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以频数或百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 疾病控制率比较

雷替曲塞组患者疾病控制率为73.17%,高于氟尿嘧啶组的51.22%(χ2=4.201,P=0.040),见表1。

表1 氟尿嘧啶组与雷替曲塞组患者疾病控制率比较

2.2 生存时间及疾病进展时间比较

雷替曲塞组患者生存时间及疾病进展时间均长于氟尿嘧啶组(P<0.05或P<0.01),见表2。

表2 氟尿嘧啶组与雷替曲塞组患者生存时间及疾病进展时间比较

2.3 肿瘤标志物水平比较

治疗前，2组患者癌抗原、多肽特异性抗原及癌胚抗原水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后，2组患者癌抗原、多肽特异性抗原及癌胚抗原水平均低于治疗前，且雷替曲塞组低于氟尿嘧啶组(P<0.05或P<0.01),见表3。

表3 氟尿嘧啶组与雷替曲塞组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.4 不良反应比较

雷替曲塞组患者恶心呕吐及黏膜炎发生率低于氟尿嘧啶组(P<0.01);2组患者骨髓抑制、腹泻、转氨酶升高、疲乏、胆碱能综合征发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

3、讨论

结直肠癌是常见的恶性肿瘤，具有较高发病率和病死率，发病机制与患者饮食不节、环境刺激、遗传等多种因素密切相关，加上早期缺乏特异性，且现阶段临床缺乏有效的结直肠癌早期筛查手段，患者自觉机体有明显不适时，疾病往往已经发展至晚期，错过最佳治疗时机，仅借助手术无法达到预期治疗效果，需通过化疗药物控制病情发展[4]。考虑到结直肠癌晚期恶性极强，所以大部分患者在接受一线治疗后会出现疾病进展，需要接受二线治疗。二线治疗是通过评估不同治疗方案的疗效和生存时间，为患者和医师提供更多的选择和参考[5]。二线治疗作为一线治疗失败后的补救措施，对于患者的生存时间和生活质量有重要的影响。

目前，关于结直肠癌二线治疗的药物选择，其中，氟尿嘧啶作为一种核苷酸衍生物，可通过抑制脱氧尿嘧啶核苷酸合成酶的活性，阻断癌细胞DNA合成，从而达到抑制癌细胞生长的目的[6]。虽然在抑制癌细胞生长方面具有显著效果，但药物在临床应用过程中也暴露出一些不足之处。例如，氟尿嘧啶的药效具有一定的局限性，仅能针对特定类型的癌细胞进行治疗，对于其他类型的癌细胞作用较弱。氟尿嘧啶的代谢速度较快，在患者体内的半衰期较短，导致其需要频繁用药，进而增加治疗的复杂性和不良反应。氟尿嘧啶在抑制癌细胞生长的同时也对患者正常细胞产生一定的损害，导致其出现一系列不良反应，如恶心、呕吐、脱发等。为克服药物治疗的不足，临床一直在寻找氟尿嘧啶的替代药物或者改进方案，通过结构改造和筛选，不断发现新型核苷酸衍生物，以提高药效和选择性，减少不良反应。

雷替曲塞作为一种选择性胸苷酸合成酶抑制剂，结构类似于胸苷酸，可以竞争性地与胸苷酸合成酶结合，从而抑制该酶的活性[7]。胸苷酸合成酶是DNA合成过程中的关键酶，其活性受抑制会导致DNA合成障碍，进而阻断肿瘤细胞的生长。雷替曲塞作用于细胞周期S期，使细胞停滞在DNA合成期，从而阻断细胞周期的进行，诱导细胞凋亡，达到抑制肿瘤生长的目的。因为肿瘤生长依赖新生血管提供营养和氧气，而雷替曲塞可以抑制血管内皮生长因子(VEGF)的表达，从而减少肿瘤新生血管的形成，阻断肿瘤细胞的营养供应，抑制其生长[8]。伊立替康属于一种抗癌药物，作用原理主要与DNA拓扑异构酶I(Topo I)有关，Topo I是一种关键的核酶，负责DNA的超螺旋结构转换。伊立替康通过与Topo I结合，使Topo I的活性受到抑制，从而导致DNA损伤和细胞死亡。此类药物治疗结直肠癌，不仅可以干扰肿瘤细胞的DNA合成，导致癌细胞死亡，还能激活细胞内的免疫应答，增强抗肿瘤作用。

考虑到雷替曲塞和伊立替康在结直肠癌二线治疗中的重要作用，本研究联合两种药物用于晚期结直肠患者治疗，结果显示，雷替曲塞组患者疾病控制率、生存时间和疾病进展时间均优于氟尿嘧啶组，说明联合用药能提高患者近远期疗效。分析作用机制，首先，雷替曲塞主要通过抑制肿瘤细胞的DNA合成，从而阻断癌细胞的生长和扩散，伊立替康通过抑制肿瘤细胞的DNA复制和RNA合成，进而抑制癌细胞的增殖。联合应用可以显著提高晚期结直肠癌的治疗效果[9]。其次，雷替曲塞和伊立替康作用于不同细胞周期，雷替曲塞主要作用于S期，伊立替康主要作用于G1期和S期，联合应用可以更全面地阻断癌细胞的生长。雷替曲塞可以抑制VEGF的表达，减少肿瘤新生血管的形成，进一步抑制肿瘤的生长，伊立替康可以通过激活免疫细胞，增强机体对肿瘤的免疫监视和清除能力，从而提高治疗效果。两种药物的作用机制不同，联合应用可以防止耐药性的发生，延长患者的生存时间和疾病进展时间。

表4 氟尿嘧啶组与雷替曲塞组患者不良反应比较

本研究结果显示，雷替曲塞组治疗后癌抗原、多肽特异性抗原及癌胚抗原水平均低于氟尿嘧啶组。癌抗原是结直肠癌诊断和疗效评估的重要指标，其水平升高提示肿瘤活性增强；多肽特异性抗原和癌胚抗原是癌细胞生长的标志物，其水平下降说明癌细胞受到有效抑制。可见联合用药可以更有效地降低肿瘤标志物水平，从而抑制肿瘤的生长和扩散。本研究结果显示，雷替曲塞组患者恶心呕吐、黏膜炎的发生率较低，这与赵光丽[10]报道结论一致。雷替曲塞和伊立替康的不良反应主要表现为骨髓抑制、腹泻、转氨酶升高等，其中骨髓抑制是最常见的不良反应，本研究中雷替曲塞组患者骨髓抑制发生率与氟尿嘧啶组相当，原因与雷替曲塞的作用机制有关。首先，雷替曲塞通过有效抑制胸苷酸合成酶的活性，成功阻断肿瘤细胞的DNA合成与细胞增殖过程。肿瘤细胞对雷替曲塞表现出较高的敏感性，而正常细胞对其毒性则相对较低，这一特性显著降低了药物引发的恶心呕吐等不良反应发生率，确保了患者在治疗过程中的安全与舒适[11]。其次，雷替曲塞在体内的分布半衰期为0.8～3 h, 而药物最终消除半衰期则在8.2～10.5 h。表明药物在患者体内的驻留时间相对较短，因此可减少药物不良反应的持续时间，减轻其严重程度。这一特性为患者提供了更安全、有效的治疗选择。雷替曲塞对肠道黏膜的毒性较低，有利于减少患者黏膜炎发生，而伊立替康的不良反应主要与药物在肝脏的代谢有关，联合应用雷替曲塞，可以减轻患者肝脏的负担，预防不良反应[12]。本次研究不足之处在于样本量较小，且为单中心研究，未来还需开展多中心、大样本量的研究以验证本研究结果，为临床治疗提供更有力的证据。

综上所述，雷替曲塞联合伊立替康二线治疗晚期结直肠癌具有良好的临床效果及安全性，可提高疾病控制率，降低恶心呕吐、黏膜炎等不良反应发生率，且可抑制肿瘤标志物水平，是延长患者的中位生存时间和提高生存率的有效治疗方法，值得推广。

参考文献:

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[9]赵楠.雷替曲塞联合伊立替康治疗晚期结直肠癌的近期疗效及对远期生存时间的影响[J].实用中西医结合临床,2020,20(14):47- 49,59.

[10]赵光丽.雷替曲塞联合伊立替康二线治疗晚期结直肠癌疗效及安全性观察[J].中国现代药物应用,2021,15(9):128-130.