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血浆脂质与甲状腺癌因果关系的双向两样本孟德尔随机化研究

2025-06-11 66 上传者：管理员

摘要：目的探讨血浆脂质与甲状腺癌之间的因果关系。方法分别从英国生物样本数据库和GWAS catalog数据库中获取甲状腺癌和血浆脂质的GWAS数据，采用逆方差加权法为主，MR-Egger法、加权中位数法、简单模式法和加权模式法为补充，对179个血浆脂质成分与甲状腺癌进行双向两样本孟德尔随机化分析，通过异质性分析、水平多效性分析和“留一法”验证分析结果的可靠性。结果磷脂酰胆碱(16:0＿17:1)、神经鞘磷脂与甲状腺癌之间存在显著的正性因果关系(P<0.05);磷脂酰胆碱(16:0＿0:0、16:0＿16:1、16:0＿20:1)、甘油三脂(48:2、48:3、50:3、50:4)与甲状腺癌之间存在着显著的负性因果关系(P<0.05)。结论血浆脂质成分与甲状腺癌之间存在复杂的因果关系，其中磷脂酰胆碱(16:0＿17:1)、神经鞘磷脂水平是甲状腺癌的危险因素；磷脂酰胆碱(16:0＿0:0、16:0＿16:1、16:0＿20:1)、甘油三脂(48:2、48:3、50:3、50:4)水平是甲状腺癌的保护因素。

关键词：
孟德尔随机化
恶性肿瘤
甲状腺癌
脂质代谢异常
血浆脂质
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甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤,其具体病因和发病机制仍不十分明确｡脂质代谢异常与肿瘤的发生､发展､侵袭和转移等恶性生物学行为密切相关[1]｡多项研究显示,甲状腺癌中脂质成分的含量与周围健康组织有明显的差异[2-3],但也有研究指出甲状腺癌患者中未见明显的血脂代谢异常[4]｡孟德尔随机化是一种新的流行病学分析方法,被认为是一种自然的随机对照试验(RCT),已逐渐成为探索环境暴露与疾病之间潜在因果关系最常用的方式｡本研究应用孟德尔随机化的方法探索血浆脂质与甲状腺癌之间的关系,以期为甲状腺癌的预防､诊断和治疗提供新思路和理论支撑｡

1、资料与方法

1.1数据来源

从英国生物样本数据库(UKBiobank)的汇总数据中获取甲状腺癌相关数据(数据检索时间为2014年8月—2024年8月),目录号为GCST90041865｡179种血浆脂质(GCST90277238~GCST90277416)的GWAS汇总数据来自于Zhou[5]的研究,GWAS汇总统计数据可以从GWASCatalog中获取(数据检索时间为2014年8月—2024年8月)｡

1.2方法

1.2.1研究设计应用双向两样本MR(TSMR)分析方法,使用满足关联性假设､独立性假设及排他性假设的遗传变异基因,即单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量,首先以血浆脂质为暴露因素,甲状腺癌为结局,分析血浆脂质与甲状腺癌之间的正向关系,并采用异质性分析､水平多效性分析和“留一法”验证分析结果的可靠性,然后以甲状腺癌为暴露因素,血浆脂质为结局,分析血浆脂质与甲状腺癌之间的反向关系｡

1.2.2工具变量选择进行正向TSMR分析时工具变量的筛选标准为:P<1×10-5,以筛选与血浆脂质有明显相关性的SNP;r2=0.001,kb聚类窗口大小=10000kb,以确保SNP之间相互独立｡运用PhenoScannerV2剔除与甲状腺癌有相关性的混杂SNP｡通过计算F统计量排除弱工具变量,F≤10被视为弱IVs而排除在本研究中｡

1.2.3正向TSMR分析TSMR分析方法主要包括逆方差加权法(IVW)､MR-Egger法､加权中位数法､简单模式法和加权模式法,其中IVW法作为主要的分析方法来确定暴露与结局之间的因果关系,其余四种方法作为辅助,以确保结果的稳健性｡

1.2.4敏感性分析使用IVW和MR-Egger方法中的Cochran’Q检验来评估异质性,若Cochran’Q的P<0.05,表明结果存在异质性｡通过MR-Egger截距检验进行多效性分析,若P<0.05则意味着存在水平多效性｡最后进行“留一法”检验,通过一次丢弃某个SNP,然后依次进行TSMR分析来评估结果是否受到单个SNP的严重影响｡

1.2.5反向TSMR分析反向TSMR分析IVs筛选方法同1.2.2,相关系数如下:P<5×10-6,r2=0.001,kb聚类窗口大小=10000kb,F>10｡

1.3数据处理

采用R4.4.0软件及其中的TwoSampleMR和MendelianRandomization包进行统计分析与图表绘制｡本研究的效应值采用比值比和95%置信区间表示,P≤0.05为差异有统计学意义｡

2、结果

2.1正向TSMR分析

结果显示磷脂酰胆碱(16:0_0:0)､磷脂酰胆碱(16:0_16:1)､磷脂酰胆碱(16:0_20:1)､甘油三脂(48:2)､甘油三脂(48:3)､甘油三脂(50:3)､甘油三脂(50:4)与甲状腺癌之间存在着显著的负向关系,表明其血浆水平升高会降低甲状腺的发生风险｡磷脂酰胆碱(16:0_17:1)､神经鞘磷脂与甲状腺癌之间存在着显著的正向因果关系,其血浆水平的升高会增加甲状腺癌的发生风险｡见表1｡

表19种血浆脂质成分与甲状腺癌因果关系的孟德尔随机化分析(结局因素均为甲状腺癌)

2.2敏感性分析

IVW法和MR-Egger法Cochran’sQ检验的P值均>0.05,说明正向MR分析结果未发现明显的异质性｡MR-Egger截距检验分析结果显示P值均>0.05,表明MR分析结果受基因多效性影响较小,见表2｡“留一法”分析显示血浆脂质与甲状腺癌的显著因果关系在逐个剔除SNP后结构稳定,未发现强影响的SNP位点｡

表2正向孟德尔随机化分析结果的敏感性分析(结局因素均为甲状腺癌)

2.3血浆脂质与甲状腺癌的反向TSMR分析

结果显示甲状腺癌与正向TSMR分析所筛选出的9种血浆脂质成分之间的P值均>0.05,其他四种补充算法也得出了相同的结论,9种血浆脂质与甲状腺癌之间不存在反向因果关系｡见表3｡

表3甲状腺癌与9种血浆脂质成分因果关系的孟德尔随机化分析(暴露因素均为甲状腺癌)

3、讨论

本研究通过双向两样本孟德尔随机化分析首次探究血浆中常见的179种脂质成分与甲状腺癌之间尚未完全明确的因果关系｡结果显示:磷脂酰胆碱(16:0_17:1)､神经鞘磷脂水平升高与甲状腺癌风险之间存在正性因果关系,磷脂酰胆碱(16:0_0:0)､磷脂酰胆碱(16:0_16:1)､磷脂酰胆碱(16:0_20:1)､甘油三脂(48:2)､甘油三脂(48:3)､甘油三脂(50:3)､甘油三脂(50:4)水平升高与甲状腺癌风险之间存在负性因果关系,且因果关系均未见双向特征｡

有孟德尔随机化研究显示甘油三酯水平升高可能增加膀胱癌和前列腺癌的发生风险[6-7]｡LIU等[8]通过建立Lewis肺癌模型来评估磷脂酰胆碱的抗癌效果,发现其对原位肿瘤生长和肺转移瘤具有显著的抑制作用｡在一项结直肠癌的多模态代谢组学研究中发现,肿瘤组织及其对应的健康对照组织中的磷脂酰胆碱和鞘磷脂水平具有显著的差异[9]｡这些研究结果进一步强调了深入探索脂质分子与甲状腺癌因果关系的重要性｡

本研究开创性的探讨了血浆脂质与甲状腺癌之间因果关系,但存在以下不足之处:1.本研究所依赖的GWAS数据均源自于欧洲人群,这限制了我们的发现对其他种族群体的适用性｡2.本研究使用的数据为汇总数据而不是原始数据,因此无法针对甲状腺癌的不同病理类型进行亚组分析｡3.本研究识别出了多种与甲状腺癌存在因果关系的脂质成分,但其中一些脂质成分的功能及作用机制仍未完全明确,尚需要进一步研究揭示｡

综上所述,通过双向两样本孟德尔随机化分析,我们发现了9种血浆脂质成分与甲状腺癌风险之间的潜在因果关系,突出了脂质成分与甲状腺癌之间相互作用的复杂模式｡这些发现为我们探索甲状腺的发生､发展机制提供了新的途径,可能为将来甲状腺癌的预防､诊断及治疗提供新的方向和理论支撑｡

参考文献:

[1]恶性肿瘤患者血脂管理中国专家共识[J].中华肿瘤杂志,2021,43(10):1043.

[3]赵凯,崔宁,张虎,等.血脂及血清IL-6､TSH检测与分化型甲状腺癌患者临床病理特征的关系[J].中华内分泌外科杂志,2022,16(4):441.

基金资助:2023年常州市基础研究(应用基础研究)面上项目(No.CJ20230053);

文章来源:赵金朋,丁元升,田相安,等.血浆脂质与甲状腺癌因果关系的双向两样本孟德尔随机化研究[J].山东医学高等专科学校学报,2025,47(03):1-4.