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维生素D与甲状腺乳头状癌发病风险及病理特征关系的Meta分析

2023-09-14 122 上传者：管理员

摘要：通过Meta分析方法综合评价维生素D水平与甲状腺乳头状癌发病风险及临床病理特征的关系。方法采用计算机检索PubMed、Embase、 Cochrane Library、中国知网、中国生物医学文献数据库和万方数据知识服务平台中关于维生素D与甲状腺乳头状癌相关性的研究，检索时限均为建库至2021年12月。采用Stata 13.0及ReviewManager5.3软件进行数据统计分析。结果 (1)本研究共纳入6篇文献，均为病例对照研究，涉及的总研究人数为2230例，病例组总人数为1383例，对照组总人数为847例。(2)(1)维生素D水平与甲状腺乳头状癌的发病风险相关(SMD=-0.79,95%CI:-1.21～-0.38)。(2)甲状腺乳头状癌亚组分析显示：维生素D水平在甲状腺乳头状癌Ⅰ～Ⅱ期与甲状腺乳头状癌Ⅲ～Ⅳ期间比较差异有统计学意义(OR=0.35,95%CI:0.20～0.61)。维生素D水平在甲状腺乳头状癌有无淋巴结转移间的差异有统计学意义(OR=4.17,95%CI:2.36～7.35)。维生素D水平在甲状腺乳头状癌浸润深度间的差异有统计学意义(OR=0.29,95%CI:0.16～0.55)。结论外周血中较低的维生素D水平与罹患甲状腺乳头状癌的风险性存在一定的联系，并且维生素D缺乏与甲状腺乳头状癌肿瘤分期、淋巴结转移、浸润深度显著相关。

关键词：
Meta分析
恶性肿瘤
甲状腺乳头状癌
维生素D
维生素D水平
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甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤之一，并且其发病率逐年上升[1,2]。甲状腺乳头状癌是最常见的甲状腺癌类型，占所有甲状腺癌病例的90%[3]。因此，认识甲状腺乳头状癌的发病危险因素至关重要。研究表明，在结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等癌症中，低水平的血清维生素D与癌症发病风险之间存在关联[4]。对于甲状腺癌来说，有研究显示，与健康人相比，甲状腺癌患者的维生素D水平显著降低[5]。此外，有证据表明，维生素D对包括乳头状、滤泡状和间变性癌细胞系在内的癌细胞具有抗增殖作用[6,7,8,9,10,11,12]。另有研究发现维生素D水平与甲状腺癌的发病之间并没有关联[13,14,15]。虽有研究表明维生素D水平与甲状腺乳头状癌发病风险及其病理特征有关，但研究的结果尚不统一，关于维生素D水平与甲状腺乳头状癌的关系仍未有定论。本研究对维生素D水平与甲状腺乳头状癌关系的研究文献进行Meta综合定量分析。

1、资料与方法

1.1文献纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型为病例对照研究；②病例对照研究的实验组为有暴露因素的甲状腺乳头状癌患者；对照组为无暴露因素的健康人群；③结局指标采用标准化均数差(STD Mean Difference, SMD)、比值比(odds ratio, OR)、95%可信区间(confidence interval, 95%CI);④提供的数据有效或可通过计算获得。排除标准：①研究类型没有明确交代或者无法确定；②病例报道、动物实验、综述类文献；③重复发表的文献；④无法从中提取出有效数据的文献；⑤无法获取全文的文献。

1.2文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、中国生物医学文献数据库和万方数据知识服务平台，检索时限为从各数据库建库至2021年12月。采用主题词和自由词相结合的方式检索。

1.3数据提取

对于符合纳入标准的文献，由2名研究者独立筛选并提取资料，将文献进行交叉核对，如遇分歧则由第3名研究者裁定。提取内容包括第一作者、发表年份、样本量、维生素D检测方法。维生素D检测水平<20 ng/ml为维生素D缺乏，≥20 ng/ml为维生素D增加。

1.4方法学质量评价

纳入研究的质量由2名研究人员根据纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)进行评估，如果不能达成协议，就会讨论或征求第3位独立研究者的意见。采用NOS评价所纳入的文献，评分≥6被认为是高质量文献。本次研究纳入的6篇文献，NOS评分均≥6。根据NOS评定的文献质量如表1所示。

1.5统计学方法

使用Review Manager 5.3及Stata13软件进行统计学分析。计算纳入文献的标准化均数差(SMD)、合并危险比(OR)及95%置信区间(CI)。判断纳入文献的异质性，当P>0.1和I2<50%同时满足时，采用固定效应模型；否则，采用敏感性分析确定异质性来源，排除异质性影响较大的文献后再次计算异质性，若无异质性，采用固定效应模型；若仍存在异质性，纳入的所有数据采取随机效应模型。采用Stata 13统计学软件进行敏感性分析和发表偏倚评估。

表1纳入研究的基本特征及NOS评分

2、文献筛选流程及结果

2.1维生素D与甲状腺乳头状癌相关性文献筛选流程图(图1)

图1维生素D与甲状腺乳头状癌相关性文献筛选流程图

2.2文献Meta分析结果(表2)

表2维生素D水平与甲状腺乳头状癌发病风险及临床病理特征关系的Meta分析

2.3维生素D水平与甲状腺乳头状癌发病风险的相关性

维生素D水平与甲状腺乳头状癌发病风险相关性(图2):各研究均报道了2组中维生素D水平，研究间有统计学异质性(P<0.00001,I2=95%),采用敏感性分析查找异质原因，发现叶健波2016对异质性影响较大，因此，删除该文章。去掉该研究之后再次进行异质性检验，见图3。

结果显示余下文献仍存在异质性(I2=82%>50%,P=0.0002<0.1),故采用随机效应进行meta分析。Meta分析的结果显示，2组在维生素D水平方面差异有统计学意义(SMD=-0.79,95%CI:-1.21～-0.38)。

图2维生素D水平与甲状腺乳头状癌发病风险的相关性(基于RevMan)

2.4维生素D水平与甲状腺乳头状癌病理特征的关系

维生素D水平与甲状腺乳头状癌病理分期的关系(图4),本次研究的3篇文献，采用Stata 13.0软件进行二分类数据分析。研究间无统计学异质性(P=0.253,I2=27.3%),故采用固定效应模型进行分析，结果显示，两亚组维生素D水平方面的差异有统计学意义(OR=0.35,95%CI:0.20～0.61)。

维生素D水平与甲状腺乳头状癌有无淋巴结转移关系(图5)本次研究的3篇文献采用Stata 13.0软件进行二分类数据分析。研究间无统计学异质性(P=0.877,I2=0.0%),故采用固定效应模型进行分析，结果显示，两亚组维生素D水平方面的差异有统计学意义(OR=4.17,95%CI:2.36～7.35)。

图3维生素D水平与甲状腺乳头状癌相关性(基于RevMan)

图4维生素D水平与甲状腺乳头状癌病理分期关系结果(基于stata)

图5维生素D水平与甲状腺乳头状癌有无淋巴结转移关系结果(基于stata)

维生素D水平与甲状腺乳头状癌浸润深度关系(图6)。本次研究的3篇文献，采用Stata 13.0软件进行二分类数据分析。经过异质性检验P=0.004,I2=81.8%,提示本次研究选择的文献之间异质性具有统计学意义，进行异质性的查找，对本次的3篇文献进行敏感性分析，发现Munire Abuduwaili 2021对异质性影响较大，去掉该研究后进行异质性检验，结果显示研究间不存在异质性(P=0.914,I2=0.0%),排除后采用固定效应模型进行分析，结果显示两亚组维生素D水平方面的差异有统计学意义(OR=0.29,95%CI:0.16～0.55),见图7。

3、讨论

研究显示外周血中较低的维生素D水平与罹患甲状腺乳头状癌的风险性存在一定的联系，并且维生素D低水平与甲状腺乳头状癌患者的肿瘤分期、浸润深度、淋巴结转移和远处转移显著相关。

维生素D作为一种类固醇分子，主要调节钙和磷的代谢[22]。维生素D有两种形式，维生素D3(胆钙化醇)和维生素D2(麦角钙化醇)[23],这两种形式的维生素D都被运送到肝脏，在肝脏中被25-羟化酶(CYP27A1和CYP2R1)转化为25-羟基维生素D[25(OH)D或钙二醇]。25(OH)D是维生素D的主要循环和储存形式，具有生物活性，在肾脏中通过1α-羟化酶(CYP27B1)转化为生物活性形式1,25-二羟基维生素D[1,25(OH)2D或骨化三醇][24]。1,25(OH)2D调节了参与细胞增殖、分化、凋亡、炎症、血管生成、侵袭和转移的多种信号通路，因此它降低了正常细胞和癌细胞的细胞增殖。研究表明，维生素D也可以调节microRNA的表达，并可能影响癌症干细胞生物学[25]。此外，1,25(OH)2D3可以激活维生素D受体(VDR)[26,27],VDR的表达与各种类型癌症的发病风险和死亡率相关，包括乳腺癌、肺癌、结肠癌和直肠癌[28,29,30]。维生素D与VDR复合物、p21、p27蛋白结合，这些蛋白可抑制DNA合成，使有丝分裂信号失活，并抑制肿瘤进展[31,32]。因此，维生素D在甲状腺乳头状癌的发生发展中起到重要的作用。

图6维生素D水平与甲状腺乳头状癌浸润深度关系结果(基于stata)

图7维生素D水平与甲状腺乳头状癌浸润深度关系结果(基于stata)

总之，本研究分析发现维生素D水平与甲状腺乳头状癌的发病风险有相关性，并且维生素D与甲状腺乳头状癌淋巴结转移、肿瘤分期和浸润深度有关。但目前有关维生素D水平与甲状腺乳头状癌关系的文献可利用数据很少，仍需高质量的研究进一步揭示维生素D水平与甲状腺乳头状癌的关系。

参考文献:

[17]盛贤能,郭宇,章佳波等.甲状腺乳头状癌患者血清维生素D水平与疾病进展及预后的相关性研究[J]中国卫生检验杂志,2018,28(5)-635-637.

[18]王振新乳头状甲状腺癌患者血清维生素D水平与疾病进展及预后的相关性分析[J]实用医院临床杂志,2018, 15(4):184- 187.

[19]蒋燕燕,张会娟血清25-(OH)D3､胰岛素抵抗与甲状腺乳头状癌的相关性研究[J].重庆医科大学学报,2016,41(12):1276-1279.

[20]叶健波.甲状腺乳头状癌女性患者血清25-羟维生素D和触珠蛋白的水平及其临床意义[J]实用癌症杂志,2016,31(6):901-904.

文章来源:张欢,王芷若,宋国玉等.维生素D与甲状腺乳头状癌发病风险及病理特征关系的Meta分析[J].实用癌症杂志,2023,38(09):1548-1553.