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磁共振钆对比剂有关安全性的现状分析

2020-08-20 299 上传者：管理员

摘要：MRI已成为当今临床广泛应用的影像学检查方法，其中增强MRI具有更加重要的临床意义。自1988年美国食品药品监督管理局批准第一个钆对比剂(Gadoliniumbasedcontrastagent,GBCA)以来，其使用超过30年。世界范围内增强MRI超过3亿人次。一直以来，GBCA因其相对较低的不良反应发生率，被认为是一种安全性较高的对比剂。随着对于GBCA的广泛使用以及深入了解，其安全性成为临床医生的关注焦点。2006年，肾源性系统性纤维化(nephrogenic systemic fibrosis,NSF)首次引起影像领域对于GBCA的广泛关注。NSF是一种罕见但是严重的系统性疾病，可造成肾损伤患者全身的纤维化改变。为了保证患者的安全，2007年后，药监部门加强了对于GBCA的管理，明显减少了NSF的发生率。近年来，脑部特别是苍白球和齿状核的钆沉积事件使得GBCA的安全性再次得到前所未有的关注，各个国家、地区对于GBCA的不同监管措施使得广大影像医生以及临床医生在对比剂的使用和选择时担忧、疑虑。因此，笔者回顾国内外关于GBCA安全性的有关文章，总结GBCA的安全性及潜在风险及钆沉积的发生背景、历史、可能机制、临床意义等，为GBCA的应用和正确认识提供一定参考。

关键词：
急性不良反应
磁共振成像
肾源性系统性纤维化
钆对比剂
钆沉积
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MRI是一种重要的影像学检查方法，而增强MRI可提供更多的诊断信息[1]，对于全身各个系统疾病的早期诊断、鉴别诊断有着重要价值。特别是肿瘤及肿瘤样疾病的早期诊断及性质鉴别。有研究表明，对于女性盆腔良性、交界性、恶性肿瘤的诊断，增强MRI检查的敏感度可高达96%，准确度可达95%，明显高于T2WI[2]。美国放射学会2014版肝脏影像报告及数据系统(liver imaging reporting and data system,LI-RADS)中指出对于肝脏疾病的诊断，除必备平扫序列T2WI、T1WI同反相位外，还推荐进行多期增强扫描[3]。此外，增强MRI对于肿瘤患者术后随访也具有重要意义。用于患者疗效评估，可早期发现肿瘤的残留或复发[4]。增强MRI已成为临床疾病诊断、治疗过程中重要的评估方法。MRI增强对比剂包括含钆对比剂(Gadolinium-based contrast agent,GBCA)、含锰对比剂以及含铁对比剂。而GBCA是临床上最为普遍使用的。GBCA按照分子结构不同可分为线性和大环型。根据电荷进一步分类，即离子型和非离子型[5]。

作为一种诊断性药物，GBCA在给患者带来临床获益的同时，也存在发生不良反应的风险。自1988年第一个GBCA问世以来，GBCA使用已超过4.5亿剂[6]。相对于碘对比剂，GBCA不良反应发生率较低，一直以来被认为是一种安全性更高的对比剂。近十几年来，随着增强MRI使用的普及和推广，GBCA的使用逐年增多，影像医生日益提高了对GBCA的关注度。特别是安全性有关问题引起了广大影像医生前所未有的重视。在此，笔者梳理与GBCA有关的不良反应类型，对其发生机制、潜在危险及临床意义进行简要阐述，为临床正确认识GBCA安全性提供帮助。

1、肾源性系统性纤维化

首次广泛引起人们关注的GBCA安全性问题是肾源性系统性纤维化(nephrogenic systemic fibrosis,NSF)。NSF是一种罕见发生但是极为严重的不良反应，于1997年首次报道[7]。严重肾功能损伤[GFR<30 mL/(min·1.73 m2)]的患者在GBCA注射后数天，或数年后可发生NSF[8]。多项研究认为NSF的发生与GBCA的使用存在相关性。其中有综合分析显示，将使用GBCA与未使用GBCA的患者进行对比，NSF发生风险可高达26倍[9]。自2006年丹麦首次报道NSF与GBCA相关性以来，随后向美国食品药品监督管理局上报有1630例NSF病例[10]，并且所有NSF报道中，多与线性GBCA的使用有关。2006年后，各国药监部门加强了对于GBCA临床使用的监管和剂量限制[11,12]，在此之后，NSF的发生率明显下降。

回顾事件过程，为何一种过去曾被认为是“绝对”安全的对比剂，在短期内会出现某种不良反应的集中报道？其主要原因是GBCA的不当使用。NSF有明确危险因素：急性或严重肾损伤的患者(Ⅳ～Ⅴ期慢性肾病的患者)大剂量使用GBCA[13]。在此类高危患者中，NSF的发生率约为1.6%[14]。而在常规人群中使用GBCA,NSF总体发生率远低于该水平。造成高危人群的不当使用其根本原因是药物注册监管不当。当时，大量临床研究探索GBCA在终末期肾病患者的使用经验[15,16]，甚至有学者探索在介入影像中使用GBCA代替碘对比剂[17]。在所有的NSF的报道中，美国和丹麦的NSF报道病例最多。对于丹麦NSF的发生情况、流行病表现以及药品注册进行分析，认为多种复杂因素导致了丹麦NSF的大量报道。1996年，丹麦批准了GBCA的大剂量使用(0.3 mmol/kg),1998年，丹麦取消了GBCA的肾脏疾病的禁忌证。换言之，在丹麦，GBCA可以大剂量用于肾脏疾病患者，因此才造成丹麦NSF高发[10]。而在当时增强MRI多使用线性GBCA，因此与其相关的NSF的报道也更多。在药监部门提高监管措施后，NSF随之下降。荟萃分析显示，钆对比剂暴露与NSF之间的因果关系，自2007年后其关联强度明显减弱[18]。

与此同时，NSF的发生促使影像科医生关注GBCA结构与安全性的关系[19]。有学者认为NSF的发生与钆对比剂稳定性相关，大环型对比剂稳定性较高，因此不易发生NSF[20]，如前文所述，大多数NSF报道与线性GBCA相关。但是，在丹麦爆发NSF后，医生采用大环型对比剂代替线性对比剂，仍然不可避免的有NSF的报道[21,22,23]。因此，正确地评估患者肾功能情况并按照规范使用GBCA，才可从根本上避免此类不良反应。

2、钆沉积

除外NSF，另一项被认为与稳定性相关的事件再次将GBCA安全性问题推向风口浪尖。2014年，Kanda等[24]发表文章，提示T1WI脑部特定区域(齿状核及苍白球)出现的高信号与多次使用GBCA有关。该研究引起了轩然大波，随后大量学者就钆沉积问题从不同角度进一步探索。Errante等[25]对患颅内疾病患者进行研究。使用>2次以上GBCA患者的齿状核/桥脑信号比增高，并与MRI增强次数之间呈线性关系。Adin等[26]在长达139个月的观察期内对更多颅内疾病患者中验证了该结果：认为脑部信号异常增高与4次以上增强MRI扫描以及77 mL以上的总注射剂量有关。早期研究认为只有线性GBCA与钆沉积之前存在相关性，而大环型GBCA不存在钆沉积或与钆沉积无相关性。随后，有学者通过尸检和钆敏感检测方法电感耦合等离子体质谱(inductively coupled plasmamass spectrometry,ICP-MS)发现脑部异常信号增高，与多次使用GBCA有关，并且无论是线性还是大环型，经ICP-MS均可出现脑部微量的钆沉积[27,28,29]，而非前期影像测量所认为的仅有线性GBCA才存在钆沉积[30,31,32,33]。

随后有研究提出，线性GBCA钆沉积量更大，而大环型GBCA残留量较小，因此再次间接验证了大环型GBCA的稳定性和安全性[31,32]。但是，以上研究无论是影像学检测到的高信号，还是尸检中经ICP-MS发现的钆沉积，均未进行临床不良结局的检测或细胞结构改变的检测。有学者进一步从细胞微细结构及中长期临床结局两个方面进行研究，观测钆沉积是否对于人体有任何不良影响。其中，Smith等[34]对于小鼠进行为期20周的观察，以检测小鼠经过大剂量的GBCA注射是否发生细胞微细结构的改变以及钆沉积是否随着时间的延长而出现清除现象。在经过20周的观测后，小鼠脑部出现极低水平的残留，并且钆沉积随着时间的延长逐渐清除，与此同时，小鼠没有检测到任何神经毒性改变。该动物实验与既往尸检结果一致。另有学者McDonald等[27]进行的尸检研究发现钆主要聚集于内皮细胞壁中，而在镜下并无组织病理学改变。

除外组织病理学改变，微量的钆沉积是否存在不良临床后果也受到大家的关注。McDonald等[27]采用世界上最大的前瞻性老龄人口数据，探索钆接触后数年，是否存在神经系统和神经功能的影响。对所有受访者在基线水平和15个月的随访期进行大量神经系统功能评估和神经心理学测试。研究者对于4261名认知正常的患者进行研究，受试者钆暴露的中位时长5.6年。经过对于年龄、性别、教育程度、基线神经认知功能以及其他因素的校正，研究者得出结论，暴露于钆对比剂的受试者和正常对照组相比，使用钆对比剂不是认知减退的显著预测因子[35]。该研究是迄今为止关于GBCA对于临床影响观测时间最长的研究，可以良好地反映GBCA使用的中长期临床影响。以上研究也再次证实，暂未发现钆沉积对人体的不良后果。对于钆沉积这一潜在风险，还需进一步深入研究：包括钆沉积的形式，是游离态还是螯合态？是否残留量的多少对于患者的影响有所不同？如果将来研究发现存在确定风险，是否存在一定阈值界定其安全范围？只有在进一步研究后，才能界定钆沉积是否真正属于GBCA的安全性问题。

3、急性不良反应

此外，一直未得到足够重视的GBCA安全性事件还有急性不良反应，如过敏样及生理性不良反应。由于整体GBCA急性不良反应发生率较低，一直以来，医生往往忽视其存在。按照临床常规剂量0.1～0.2 mmol/kg使用，不良事件发生率介于0.07%～2.4%。其中，大多数不良事件为轻度和生理性反应，包括冷感、热感或注射部位疼痛等。过敏样反应不常见，发生率介于0.004%～0.7%，表现类似于碘对比剂过敏样反应[1]。

关于影响GBCA不良反应发生率的因素类似于碘对比剂。有研究表明既往有GBCA过敏史的患者较普通人群相比，再次发生过敏反应的几率高达8倍[36]。也有报道该部分人群占钆对比剂不良反应发生人群的30%[37]。有哮喘和其他过敏史的患者，对GBCA的不良反应发生率会略增高。钆对比剂和碘对比剂之间不会产生交叉不良反应。而基于GBCA本身进行分析，不同种类的GBCA过敏反应发生率也有较大不同[1]。

2011年，Bruder等[38]对欧洲45个中心的心血管增强MRI进行回顾性分析，探讨不同GBCA的急性不良反应发生率及严重程度，该分析涉及17 767例患者。不良反应发生率介于0.06%(线性非离子型GBCA钆双胺)～0.47%(线性离子型GBCA钆喷酸葡胺)。该研究证实心血管增强MRI检查的不良反应发生率与其他系统MRI检查的不良反应发生率相类似，但是不同GBCA之间存在一定差别。2015年，该学者再次进行多中心研究，以上结果再次得到验证[39]。2017年，Behzad等[40]对于不同GBCA不良反应发生率差异进行综合分析，该分析涉及716 978例患者，9项研究。经过分析，该学者认为线性非离子型GBCA相较于线性离子型、大环型GBCA，急性不良反应发生率较低。并且经过相关性分析，认为GBCA不良反应发生率与蛋白结合型GBCA相关。另外，大环型GBCA急性不良反应发生率为线性非离子型GBCA的8倍。在2019年发布的《钆对比剂临床安全性应用中国专家建议》中再次提到，大环状对比剂出现急性不良反应的几率高于线性对比剂，与大环结构、蛋白结合及离子状态有关[41]。

综上所述，GBCA不良反应包括两个方面：已被认为是确定风险的NSF以及急性不良反应，NSF在按照说明书使用的情况下，可避免；急性不良反应发生率较低，但是仍不容忽视；另一方面，尚未确定的潜在风险：钆沉积是否存在明确的临床意义需要进一步探索。因此，在做GBCA使用推荐前，需要考虑众多因素，包括诊断效能、GBCA的弛豫性以及不良反应发生等[1]。总体来说，GBCA是一种安全性较高的诊断性药物，现有数据证实GBCA在药监部门批准范围内可安全使用。并且只有当临床医生对患者使用中可能存在的利弊进行充分评估，认为增强MRI所提供的医学信息对于疾病的诊断有价值，才会考虑GBCA的使用。因此，在未来的临床检查中，增强MRI仍然是一种重要的影像学方法和安全有效的检查手段。

参考文献：

[18]张斌,梁龙,陈文波,等.含钆对比剂与肾源性系统性纤维化关联度变化趋势的Meta分析及因果解析.磁共振成像, 2015, 6(4):304-312.

[41]严福华,王培军,陈敏,等.钆对比剂临床安全性应用中国专家建议.中华放射学杂志, 2019, 53(7):539-544.

袁思殊,夏黎明,杨朝霞,乔金晗.磁共振钆对比剂有关安全性研究现状[J].磁共振成像,2020,11(08):717-720.