摘要:目的:以试验药物发放作为质量控制时间点,建立结合信息化管理系统药物临床试验质量控制模式,研究其作用。方法:应用效果分析、对比的方法,对结合药物发放的信息化药物临床试验质量控制模式的应用进行可行性研究。结果:从药物临床试验药品管理风险出发,以试验药物发放为节点"固定"质控频次,运用药物临床试验管理系统进行"定期"质量控制,与以往质量控制模式比较,报告漏判、不良事件(AE)漏知、合并用药漏知发现率分别提高58.43%、10.19%、27.24%,加强了试验数据审核的及时性,减少了漏查、漏判、漏知的风险,增加了试验药物领用的方案符合性。结论:结合药物发放信息化的药物临床试验质量控制模式不仅保障了试验数据真实性、完整性、规范性,而且在新型冠状病毒疫情常态化下保障质控频次的同时减小了质控风险,全面提升了医院药物临床试验质量及管理水平。
药物临床试验是一项确定药物疗效与安全性的系统性试验,需严格遵循《药物临床试验管理规范》(GCP)[1]。我国药物临床试验多存在规范性、完整性问题[2],因此,在国家药品监督管理局(NMPA)加入人用药品注册技术要求国际协调会(ICH),遵守ICHGCP国际化标准进行临床试验活动,实施《药物临床试验机构管理规定》,将药物临床试验机构由资格认定调整为备案管理[3]的背景下,如何在释放临床试验资源、更好地满足药物研发需求的同时,提高药物临床试验机构质量管理水平,保障药物临床试验质量,是当前迫切的需求和面临的挑战。而在国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)2020年9月8日发布的《关于临床研究报告受理要求的说明》中要求“临床研究报告不再要求提交分中心报告”的情况下,对机构如何更加及时、全面地实施药物临床试验过程质量控制,保证GCP的执行规范提出了更高要求。
药物临床试验质量控制的方法应当与临床试验内在的风险和所采集信息的重要性相符[1],因此以试验风险点出发及时进行质量控制尤为重要。当前多数药物临床试验机构以试验实施前、中、后为基本频次进行质量控制,其频次规定的时间范围相对模糊,存在质量控制不及时、不到位的风险。在大数据时代下,借助信息化系统进行药物临床试验全过程关键电子化数据动态质量控制,可最大限度避免临床试验过程数据不完整、不规范、执行偏倚等多种影响药物安全、有效性判定的问题,保证研究结果科学可靠,提高我国药物临床试验质量以及试验数据的国际认可度[4],是我国药物临床试验质量管理发展的必然趋势。
药物临床试验是使用临床试验用药物后的疗效与安全性观察。因此,笔者从药物临床试验药品管理风险出发,以试验药物发放为节点固定质量控制频次,结合信息化系统管理手段,建立了药物临床试验质量控制模式,从而进一步保障了药物临床试验数据真实性、完整性和规范性。
1、我国药物临床试验质量控制现状
药物临床试验质量控制是为保证临床试验所有相关活动是否符合质量要求而实施的技术和活动[1],涉及知情同意书签署、入组筛选及判定、严重不良事件报告(SAE)、不良事件(AE)、药品管理、合并用药、方案偏离记录、试验药物及生物样本管理等药物临床试验实施的关键环节[5]。回顾近几年我国药物临床试验项目实施,主要存在两类问题:一类是真实性问题;一类是规范性、完整性问题。当前真实性问题少见,而AE漏报、方案执行偏离、联合用药漏记、临床试验记录、生物样本及药品管理记录等规范性、完整性问题常见[2]。由于我国药物临床试验质量控制多建立在手工和纸质的静态数据管理基础上,研究者完成阶段性研究或完成所有研究病例后,录入数据、人工核查和逻辑审查,多为静态质量控制[4,6,7,8]。同时,质控员质量控制活动的时间点不可控性大,不能及时发现问题。随着临床试验项目管理系统(CTMS)的广泛应用,我国药物临床试验机构逐步探索结合信息化管理系统进行药物临床试验质量控制[9,10,11,12,13,14],为我国药物临床试验质量控制提供了坚实基础。
2、药物临床试验信息化管理系统的现状
药物临床试验信息化管理系统是最大限度地解决静态质量控制弊端的管理工具,可有效避免实验室检查漏查、漏项,AE/SAE漏报,联合用药漏记,研究者导致的访视超窗等常见问题。按作用于医院信息系统(HIS/LIS/PACS)程度分类如下。
2.1 作用于医院信息系统的管理系统
2.1.1 CTMS[[6,12,13,14]]
CTMS多为第三方软件公司开发,为模板化的试验流程、项目及质量控制,通过与医院各个系统的对接,实现试验过程中项目管理和全流程信息的控制。系统配置的临床试验受试者的随访预约、超窗访视预警、访视提醒以及访视信息导出等功能,提醒研究者第一时间对受试者进行医学判断,从而避免研究者漏查、漏记、访视超窗违背方案等的情况,提高试验的效率和质量。该类系统不作用于试验进程,提醒事项的执行需依托研究者的自觉性、责任心。同时,由于质控员的质量控制意见详细内容需手工录入[13],存在二次录入的工作量,因此多适用于定期抽查式质量控制模式。随着该类管理系统模块的增加,对接医院信息系统运行负荷也将逐步增大,且后期需支付的系统维护费较高。
2.1.2 镶嵌于医院信息系统的管理系统
该类管理系统镶嵌在医院信息系统中,由专业程序员根据每个药物临床试验方案、流程结合法规、机构制定的标准操作规程(SOP)进行个体化配置。即程序员预先在医院信息系统中设置试验各环节的限制操作步骤、内容、数据收集要求,每步操作经质控员审核确认后研究者方可开展试验,避免研究者漏查、漏记、漏填,提高临床试验的质量,因此无形中增加了研究或质控人力成本。同时该类管理系统可加大医院信息系统运行负担,医院需要配置专业的信息维护团队、频率较高的处理器、内存容量较大的服务器,后期维护的人力、物力成本较高。
2.2 采集医院信息系统数据的管理系统
该类管理系统借鉴当前大数据分析的理念,通过采集医院信息系统数据形成镜像,采用受试者姓名、身份证、时间等限制条件,进行逻辑匹配后抓取、处理、分析数据,不干扰临床试验进程和医院信息系统。该类系统预先按项目方案配置有试验各环节需要的模块及内容,按每例受试者的具体情况可灵活增减,试验进行中研究者、质控员通过该系统,从医院信息系统的受试者病历、医嘱、门诊系统、实验室检查报告及影像学等资料中抓取质量控制资料,系统可初步筛查具体哪个项目漏查、漏记,再通过人工复核进一步防止漏查、漏记和不规范记录,最后自动统计、分析生成质量控制报告。该类管理系统仅采集数据,不增加医院信息系统运行负担,试验项目的模块及内容不需要专业人员就可灵活增减,维护成本相对较低。
3、结合药物发放的信息化药物临床试验质量控制模式的建立及运用
药物临床试验质量控制目的在于确保临床试验的实施、数据的产生及处理、记录和报告均遵守试验方案、符合GCP,保证数据可靠,数据处理过程正确,而试验药物的使用是不良事件判定的关键时间点[1],因此控制从用药风险角度考虑,避免偏离或违背方案用药,将试验药物发放时间点作为质量控制频次,是一种可最大化保障质量控制的规律性和及时性的质量控制模式。同时,从数据风险角度考虑,基于现使用的医院信息系统权限开放情况,开发了采集医院信息系统数据的药物临床试验GCP管理系统(以下简称系统),该信息系统具有使用留痕、用户权限管理、生成质量控制报告等常用功能。利用该系统发现、记录、提醒的功能,以试验药物发放节点为固定质控频次,对知情同意书签署的规范性、受试者筛选的规范性、实验室检查及数据记录的可溯源及规范性、药物使用的规范性、试验访视操作的方案符合性、AE判断和处理的规范性等活动进行质量控制。流程图见图1。
3.1 项目建立及模块设置
管理员根据试验方案、机构制度及SOP,在系统内新建项目名称,添加项目需要质量控制的关键环节模块,以及每个模块下应完成的内容。如知情同意模块(知情同意书版本信息、签署等);筛选、访视模块(方案规定常规问诊、护理数据,实验室及影像检查,AE记录等);计划外访视模块。同时,管理员可设置各模块的时间窗,如筛选模块可按方案规定天数设定筛选时间窗;访视模块可按方案规定天数设定访视时间窗。
3.2 创建受试者试验信息
研究者在项目内创建参加试验的受试者信息,包括姓名、身份证号等,并输入需要的时间段。系统以受试者信息,在设置的时间段中抓取受试者病历,根据知情同意时间生成筛选及各访视窗模块。
3.3 研究者确认试验结果
研究者按试验方案、流程对受试者实施临床试验检查或治疗,及时登录系统,进入项目选择受试者,依次确认受试者的知情同意、筛选、随访模块项目是否漏查,数据是否漏记,多个数据或多份报告的情况是否已评估。如受试者已完成本次访视所有检查,但访视窗口期内存在2份血常规报告,研究者可浏览所有血常规报告并进行医学判断后,点击确认本次访视应采用的血常规报告;出现多个疼痛评分时,研究者溯源数据产生时间、病历记录位置,确认本次访视应采用的疼痛评分。研究助理可协助研究者完成检查报告确认、数据溯源的工作。
3.4 就诊提醒
系统的就诊提醒功能可提示受试者的试验计划外本院就诊、住院等信息,可通过系统抓取数据及时获知联合用药、AE及SAE的信息,防止漏记、漏报的现象。同时研究者可根据受试者试验情况增加计划外访视,进一步完善试验数据。
3.5 研究用药申请
我院临床试验药物采用中心药房管理模式[15]。因此,研究者每次申请用药时,须向机构质控员提交受试者本次随访的实验室检查报告以及试验用药处方,包括受试者信息、用药阶段、访视期、药品随机号等,由机构质控员进行审核确认。
3.6 机构质控员质量控制
机构质控员接到试验用药处方及实验室检查报告后,登录系统进入项目选择受试者,选定质量控制模块,依次确认研究者是否完成知情同意、筛选、本次随访要求的所有检查,是否漏记数据,是否已评估多个数据或多份报告,合并用药记录是否完整,AE判断是否合理,AE/SAE是否漏报,用药申请是否符合方案规定等,若发现问题及时反馈研究者进行整改。研究者整改完成,机构质控员再次审核确认数据真实性、完整性、规范性,完成本次质量控制后质控员点击完成质量控制,系统自动生成质量控制报告。
3.7 研究用药发放审核
机构质控员须对试验用药的时间、剂量、随机号的规范性进行审核,完成审核后,在处方审核处签字确认,提交药品管理员发放试验用药物。
3.8 出组访视
每例受试者完成临床试验后,研究者及机构质控员需对整个病例进行最终质控,生成最终质控报告。
4、结合药物发放的信息化药物临床试验质量控制模式的应用
通过对陆军军医大学大坪医院2018年Ⅱ、Ⅲ期项目324例抽查模式的质控数据回顾性分析,与2019年、2020年新型冠状病毒疫情期间411例结合药物发放的信息化药物临床试验质量控制的新模式应用效果进行对比,报告漏判、AE漏知、联合用药漏知发现率分别提高58.43%、10.19%、27.24%,实验室漏查、SAE漏知、漏记等发现率无明显变化,见表1。该质量控制模式合理地固化了质量控制频次,避免了研究者审核、质控员质量控制不及时的现象;显著降低了研究者漏查、漏判、漏知的概率,对访视计划外病例知晓度显著提高,有效控制了数据完整性、规范性的风险。
5、结合药物发放的信息化药物临床试验质量控制模式效果评价
5.1 应用效果评价
药物临床试验机构应用结合药物发放的信息化药物临床试验质量控制模式,与传统抽查质量控制模式相比,研究者、质控员可做到对每例受试者的双重质量控制,以及对试验数据的及时审核,对临床试验数据真实性、完整性、规范性的全程监管[2];减少了研究者漏查、漏判现象,降低了研究者漏知AE、SAE及联合用药的风险;加强了试验药物发放的方案符合性审核,控制了提前用药、漏报用药超窗等方案违背情况,保证了受试者使用试验药物的安全和权益;系统可自动生成质量控制报告,减少了质控员二次录入的工作量。另外,在重大疫情暴发期间,保障质控频次的同时可大大减少质控员频繁下临床进行质量控制带来的风险。
该质量控制模式也存在一定的不足:(1)系统准确抓取生命体征、AE、SAE、联合用药记录,需研究者按设定模板书写病历,为减少质控工作量,需对研究者提前进行病历书写培训;(2)系统不能自动分析AE漏判、SAE漏报,需要质控员人工复核。
5.2 应用成本分析
结合药物发放的信息化药物临床试验质量控制模式,不干扰医院信息系统也不增加其运行负担,不需要单独配置程序员、处理器、服务器,因此在医院信息系统不升级的情况下使用、维护成本较低。其次,药物临床试验质量控制的实施无需增加额外的质控人员,不增加人力成本,且系统可自动生成质量控制报告,节省了质控员的时间及减少了工作量。再次,系统自动抓取试验数据并由研究者、质控员双重确认的模式,节省了研究团队录入病例报告表(CRF)时再次确认的时间及工作量,降低CRF与原始资料不一致的风险。最后,机构质量控制与每例受试者试验药物发放审核相结合,加强了试验药物发放复核的同时不增加药品管理成本,提高临床试验质量控制效果。
6、应用前景
药物临床试验的质量管理是一个系统工程,过程中涉及了不同学科背景的人员,任何环节的疏漏都会对试验结果产生不良影响[4,16]。因此,注重药事管理等药学人才的培养,加强研究者、研究助理和质控员对GCP、方案、SOP、系统使用的培训,是保证药物临床试验质量控制顺利进行的关键。从药物临床试验药品管理风险出发,以试验药物发放频次为质量控制常规频次,结合信息化管理系统的药物临床试验质量控制模式,不限于中心药房模式,可合理地固化质量控制频次,避免研究者审核、质控员质量控制不及时的现象,加强临床试验数据真实性、完整性、规范性的监管及试验药物发放的方案符合性审核,减少漏查、漏判、漏记、漏知及方案违背的风险。在新型冠状病毒重大疫情暴发期间,也可在保障质控频次的同时大大减少质控员频繁下临床进行质量控制带来的风险。
因此,在当前我国药物临床试验质量管理水平与发达国家存在一定差距的现实下,利用信息化管理系统,强化过程质量控制,是药物临床试验数据真实性、完整性、规范性的有力保障,对全面提升我国药物临床试验质量管理水平有重要作用。
参考文献:
[1]国家药品监督管理局,国家卫生健康委员会药物临床试验质量管理规范[S].(2020-04-23).
[2]王佳楠,钱雪,李见明.药物临床试验数据核查工作及常见问题分析[J].中国新药杂志,2018,27(1):1273-1276.
[3]国家药监局综合司.关于做好药物临床试验机构备案工作的通知[EB/OL].[2020-12-19].
[4]邵明义,魏明,段俊国,等电子化数据管理条件下的临床试验质量控制体系[J].中国新药与临床杂志,2010,29(9):708-710.
[5]食品药品监督总局.临床试验法规及药物临床试验数据现场核查要点[EB/OL].(2015-11-10).
[6]汪旻晖,江思艳,胡骅,等生物等效性研究数据管理质量控制体系的建立及应用[J].中国新药杂志,2018,27(22):2602-2606.
[7]冯芳菲.我国机构质控员加强对药物临床试验质量控制分析[J].现代医学与健康研究,2018,2(4):194.
[8]于茜,寇莹莹PDCA循环在新药临床试验项目质量管理中的应用[J].江苏卫生事业管理,2018,29(12):1409-1411.
[9]易玲,张华,程思民.I期临床试验及生物等效性试验中网络信息管理系统与传统纸质管理体系的比较[J].中国新药与临床杂志,2018,37(10):561-570.
[10]李嘉静,倪四阳,武峰,等电子数据采集系统在生物等效性研究中的应用和管理[J].中国临床药理学杂志,2019,35(7):714-717.
[11]赵佳,姜春梅,郭媛,等.我院药物临床试验电子数据采集系统的建立及应用[J].中国药房,2016,27(4):452-455.
[12]余敏,刘巧,蔡学琪,等药物临床试验管理系统在临床实践中的应用效果[J].临床医学研究与实践,2019(25):185-186.
[13]张艳菊,王晓玲,严晗,等.药物临床试验管理系统在电子化质量控制工作中的应用[J].中国临床药理学杂志,2016,32(11):1040-1042.
[14]常天瀛,杨海淼,崔英子,等基于医院信息环境的药物临床试验系统实施与应用[J].长春中医药大学学报,2016,32(5):1050-1053.
[15]管海燕,宋丹,徐靖临床试验静脉用药调配中心的应用可行性研究[J].中国医院药学杂志,2018,38(3):305-308.
[16]鲁萌,王健,朱静静,等.医院药物临床研究协调员工作现状的调查分析[J].中国临床研究,2017,30(4):543-545.
文章来源:管海燕,赵颖,华苏,刘耀,徐靖.结合药物发放信息化的药物临床试验质量控制模式的建立及应用[J].儿科药学杂志,2021,27(11):44-47.
分享:
肿瘤是全球公共卫生问题,是导致死亡的重要原因。缺氧是大多数实体肿瘤的典型特征,能引起肿瘤细胞基因和蛋白表达的改变,导致代谢异常,更易诱发肿瘤的增殖转移和治疗抵抗[1]。目前已有许多研究通过改善肿瘤低氧的微环境来增强肿瘤疗效,将药物载入如脂质体、聚合物胶束和金纳米粒等的传统纳米粒子(nanoparticles, NPs)中是方法之一[2,3,4,5]。血红蛋白(hemoglobin, Hb)是红细胞中的主要成分,由珠蛋白与4个血红素基团构成,每个血红素均含有1个铁原子。
2024-03-26静脉自控镇痛(patient-controlled intravenous analgesia, PCIA)是术后镇痛常用方法之一,可有效减轻疼痛及麻醉并发症,加速康复进程。μ受体激动药舒芬太尼与新型阿片受体混合激动-拮抗药地佐辛联合用药可产生相加镇痛作用,但易引起恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting, PONV)等药物不良反应,导致内环境紊乱和误吸。
2024-03-18荧光素钠具有荧光特性,其注射液常用于眼底荧光素血管造影,通过将荧光素钠注射液注入受检者静脉内经血液循环至眼底血管,借助眼底摄影机实现观察视网膜血管及血流循环,并进一步观察视网膜状态的过程[1]。一般来说,机体对荧光素具有较好的耐受性,但少数患者有轻微的恶心、呕吐等反应,个别患者会出现过敏反应,乃至休克死亡。
2024-03-17大叶性肺炎是小儿常见的呼吸系统疾病,而近年来由于抗生素的广泛应用,细菌耐药性逐渐增加,常规抗生素治疗效果不佳。头孢哌酮舒巴坦是一种广谱抗生素,其活性成分头孢哌酮是第三代头孢菌素,具有较广泛的抗菌谱,对葡萄球菌、肺炎杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌及拟杆菌等均有效,因此在临床被广泛应用于治疗多种细菌感染。
2024-03-12贝伐珠单抗是由中国仓鼠卵巢细胞表达的特异性靶向游离血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体,其能通过阻断游离VEGF与其受体结合,抑制肿瘤组织血管生成而发挥抗肿瘤作用。随着临床研究的不断开展和临床数据的积累,该药又被美国FDA陆续批准用于晚期非鳞状非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、复发性胶质母细胞瘤、转移性肾癌、宫颈癌、卵巢癌和肝细胞癌等适应证。
2024-03-01精神障碍是全球健康负担的主要原因之一,尤其是抑郁症和焦虑症。度洛西汀是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素抑制药被批准用于重度抑郁症、焦虑症以及纤维肌痛等疾病的治疗,具有疗效快、安全性高、耐受性好的特点。有研究建立度洛西汀的群体药代动力学(population pharmacokinetics, PPK)模型,为一级吸收的一房室模型[1],协变量有性别、年龄、体表面积、剂量和种族[2]。
2024-02-27左乙拉西坦(levetiracetam, LEV)作为一种新型广谱抗癫痫药物,常用于儿童及成人局灶性或全身性癫痫发作的辅助治疗[1]。LEV口服后吸收迅速、生物利用度高,约34%通过水解酶乙酰胺化进行代谢,66%以原型由肾消除[2,3]。
2024-02-27血管性痴呆(VD)是一种主要影响老年人的痴呆形式,是第二大常见痴呆类型,发病率呈逐年上升趋势,其特征是大脑供血发生变化[1]。研究表明,抑郁是VD中最常见的一种精神行为异常[2]。VD抑郁样行为会严重损害患者的身心健康,降低患者的生命质量[3]。目前,VD抑郁样行为的发病机制尚未完全阐明。
2024-02-26肺结核后期出现呼吸衰竭时常合并细菌感染,机体适度的免疫反应是清除细菌的必要条件,但过度的炎症反应势必造成对机体的伤害。中性粒细胞弹性蛋白酶对革兰氏阴性杆菌有杀伤作用,但在呼吸爆发、炎症反应综合征时对肺基底膜蛋白等有强烈的分解作用,导致肺损伤的发生。
2024-02-22室性心律失常(ventricular arrhythmia, VA)主要是致死性心律失常,是急性心肌缺血等心源性猝死的主要原因[1]。研究表明,在心肌缺血期间,交感神经系统过度激活并释放神经递质,导致心电活动不稳定,导致VA的发生[2]。达格列净(dapagliflozin, DAPA)具有心脏保护作用,具有抗VA并改善心脏功能的作用[3]。
2024-02-18人气:13866
人气:12919
人气:12764
人气:12617
人气:11409
我要评论
期刊名称:中国药物滥用防治杂志
期刊人气:1079
主管单位:中华中华人民共和国国家卫生健康委员会
主办单位:中国药物滥用防治协会
出版地方:北京
专业分类:医学
国际刊号:1006-902X
国内刊号:11-3742/R
邮发代号: 82-768
创刊时间:1995年
发行周期:双月刊
期刊开本:大16开
见刊时间:10-12个月
影响因子:1.392
影响因子:0.709
影响因子:1.360
影响因子:0.840
影响因子:1.980
400-069-1609
您的论文已提交,我们会尽快联系您,请耐心等待!
你的密码已发送到您的邮箱,请查看!