癌因性疲乏(Cancer-related fatigue, CRF)是一种与癌症或癌症治疗相关，在躯体、情感和(或)认知方面存在主观、持续、痛苦的疲乏感或疲惫感，与近期的活动量不符，妨碍正常日常功能的病症[1]。2018年我国自主研发的创新药盐酸安罗替尼上市，目前主要获批应用于小细胞肺癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤等[2],其中疲乏一症是其发生率较高的不良反应。针对安罗替尼所致疲乏的治疗，目前现代医学采用的治疗方法主要包括病因治疗、运动疗法、治疗贫血、控制睡眠障碍、认知行为和心理社会干预、身心干预、药物治疗等[3]。但因为产生疲乏的机制较为复杂，至今仍不明确，现阶段对于疲乏的治疗仍存在许多局限性，争议颇多。中医学认为，癌因性疲乏作为癌病的并发症，也可以称之为衍生物，病因病机可归结于气血阴阳失衡与五脏功能失调。中医多采用“扶正补虚”法治疗。因此，本研究筛选服用安罗替尼后出现并诊断为癌因性疲乏的50例患者，通过观察治疗前后多项疲乏量表的变化，探讨扶正胶囊对于口服安罗替尼后产生癌因性疲乏的疗效，为临床治疗提供参考，现报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

自2019年7月-2020年12月，就诊于苏州市中医医院肿瘤科门诊及住院、苏州市第九人民医院肿瘤科门诊及住院、常熟市第二人民医院肿瘤科门诊及住院的患者。

1.2诊断标准

CRF诊断标准：参照国际疾病分类标准第10版(ICD-10)[4]中CRF的诊断标准：疲乏反复出现，持续至少2周，并有以下5个或5个以上的症状表现反复出现：①全身无力或肢体沉重；②情绪低落、缺乏激情；③不能集中注意力；④失眠或嗜睡；⑤睡眠后感到精力仍未恢复；⑥活动困难；⑦存在情绪反应而感觉疲乏，如悲伤、挫折感或易激惹；⑧不能完成原先能胜任的日常活动；⑨短期记忆减退；⑩疲乏症状持续数小时不能缓解。

中医诊断标准：符合中医虚劳病的范畴，参照2002年中华人民共和国卫生部制定发布的《中药新药临床研究指导原则》[5]《中医临床诊疗术语症候部分》[6]中的气阴两虚证拟定如下标准：主症：神疲乏力，咽干口燥，烦渴欲饮，少气懒言。次症：小便短少，大便干结，自汗盗汗，舌体瘦薄、苔少而干，脉细、虚数。具备主症，或主症2项加次症1项即可诊断。

1.3纳入标准

①经细胞学或病理学诊断为恶性肿瘤并服用安罗替尼治疗；②年龄≥18周岁，<90周岁；③符合CRF诊断标准，中医辨证属于气阴两虚型；④癌症疲乏量表(CFS)评分≥18分；⑤认知功能正常，能理解并完成量表的填写；⑥卡氏功能状态评分(KPS评分)≥60分，预计生存时间>3个月，试验期间不接受其他CRF治疗。

1.4排除标准

①不符合纳入标准者；②严重心、脑、肝、肾及造血系统等基础疾病；③过敏体质者；④依从性差的患者；⑤精神疾病患者。

1.5临床观察方法

共收集门诊及住院病人50例，随机分为治疗组和对照组，各25例。

对照组：安罗替尼(正大天晴制药公司，国药准字：H20180004)12 mg口服qd, d1-14,口服2周，停用1周，每3周为1疗程，连续2疗程为一周期。予以基础对症治疗：根据患者的病情情况予以肿瘤科护理常规、健康宣教、心理疏导、规范化癌痛治疗(根据NRS评分个体化给药)以及运动指导(包括运动形式，运动时间，运动强度等),针对化验结果予对症支持治疗(如纠正水、电解质紊乱等)。

治疗组：予以与对照组相同剂量、疗程的安罗替尼，予以相同基础对症治疗并加用扶正胶囊(苏州市中医医院药学部供应，批准文号：苏药制字Z04001551,每次3粒，每日3次，连服6周)。

1.6临床观察指标

1.6.1癌症疲乏量表(CFS)

CFS中文版量表在我国已经广泛使用，信效度较高，目前应用已经较为成熟[7],故选用。癌症疲乏量表(CFS)分为躯体疲乏、情感疲乏、认知疲乏三个维度共计15个条目。每个条目由无疲乏状态到严重认知疲乏状态分为1～5级评分。

1.6.2 Piper疲乏量表

Piper疲乏量表有较高信效度，已经被广泛使用。Piper疲乏量表主要可区分为行为、情感、感知、认知四个维度共计22个问答题，可通过问诊及患者自我填写的方式完成，每项问题评分范围为0～10分，代表疲乏程度从无疲乏状态到最严重状态。每个维度得分为该维度所有问题得分之和除以题目数，分值越高，疲乏程度越明显。填写完成后记录各维度得分及总分。

1.6.3中医证候积分

症状、体征在治疗前和治疗6周后各记录1次。根据气阴两虚证各项常见症状和体征(参照卫生部《中药新药临床研究指导原则》2002版[5])分为四级，其中0分表示最低，代表无此症状，3分表示症状程度最明显。应通过临床问诊及患者口述记录并评分，根据治疗前后症状体征积分差值判断疗效。

治疗有效率=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。显效：70%≤有效率<95%;有效：30%≤有效率<70%;无效：有效率<30%。

1.6.4功能状态评分(KPS评分)

患者的功能状态评分根据患者的生活自理能力以及是否有相关的症状体征进行评分，区分非依赖级、半依赖级以及依赖级。分值为0～100分，其中100分是指完全正常无症状及体征的患者，而0分是指死亡的患者。

1.6.5 CD免疫细胞检查

参考免疫细胞种类及比例标准[8]并抽检患者血液送实验室检测，治疗前及治疗6周后分别检测患者的CD免疫细胞情况(主要包括CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+),观察其变化情况。

1.6.6安全性指标

治疗前以及治疗6周后均进行抽血检测，观察治疗前后肝功能(ALT、AST)及肾功能(BUN、Cr)的变化，可根据临床实际情况酌情增加检查次数。

1.6.7不良反应

及时记录在药物治疗观察期间，以及在用药后产生的不良反应事件，通过医嘱记录、床边问诊以及电话回访等方式记录下不良事件发生的时间、是否有诱因、发生时的临床表现，追问患者是否有相关既往史，并仔细记录治疗处理措施、治疗处理后病情恢复情况，以评价药物的安全性。

1.7数据处理与分析

采用SPSS 22.0统计软件进行处理。正态分布的计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用两样本独立样本t检验，组内治疗前后用配对t检验；计数资料采用例数和率表示，比较采用卡方检验或Fisher精确检验；等级资料比较采用非参数检验。重复测量资料采用混合效应模型进行分析，组内和组间两两比较均采用Bonferroni法校正P值。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

根据纳入、排除标准筛选患者50例，疗程期间，纳入的患者均完成治疗及观察，无病例发生退出及脱落的情况。

2.1一般资料

2.1.1两组患者性别比较

由表1可知，对照组男性占比54.17%,女性占比46.15%;治疗组男性占比45.83%,女性占比53.85%。经统计资料比较结果，χ2值为0.321,P值为0.571,差异不具有统计学意义(P>0.05)。

表1两组患者性别比较

2.1.2两组患者年龄比较

由表2可知，对照组年龄为(66.12±11.48)岁，治疗组年龄为(65.76±11.07)岁，经t检验，P值为0.911,差异无统计学意义(P>0.05)。

表2两组患者年龄比较

2.1.3两组患者肿瘤类型比较

由表3可知，小细胞肺癌占14.00%,非小细胞肺癌占78.00%,其他恶性肿瘤占8.00%,两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。

表3两组患者肿瘤类型比较

2.2临床疗效观察

2.2.1治疗前后癌症疲乏量表CFS评分比较

由表4可知：时间效应对CFS总分及各个维度评分均有统计学差异。组内比较：对照组CFS总分在治疗3周后与治疗前比较，二者之间有统计学差异，其他各维度差异无统计学意义；治疗6周后，CFS总分及躯体维度与治疗前、治疗3周后有统计学差异，情感维度及认知维度与治疗前有统计学差异，与治疗3周后差异无统计学意义。治疗组治疗3周后CFS总分、情感维度、认知维度与治疗前有统计学差异，躯体维度差异无统计学意义；治疗6周后，CFS总分及躯体维度与治疗前、治疗3周后有统计学差异，情感维度及认知维度与治疗前有统计学差异，与治疗3周后差异无统计学意义。组间比较：治疗3周后CFS总分、情感维度治疗组和对照组比较有统计学差异；治疗6周后CFS总分及各维度治疗组和对照组比较均有统计学差异。

表4两组患者治疗前后CFS评分比较(x¯±s,分)

2.2.2治疗前后Piper疲乏量表评分比较

由表5可知，分组效应、时间效应对总分及各维度疲乏有统计学差异；组内比较：对照组治疗3周后总分、感知疲乏、认知疲乏与治疗前有统计学差异；治疗6周后，总分及各维度疲乏与治疗前有统计学差异，与治疗3周后仅总分及感知疲乏有统计学差异。治疗组治疗3周及6周后总分及各维度疲乏与治疗前均存在统计学差异；组间比较：治疗3周后，在情感疲乏维度上，治疗组和对照组数据经统计学检验具有可比性；治疗6周后总分及各维度疲乏治疗组和对照组比较均有统计学差异。

表5两组患者治疗前后Piper疲乏量表评分比较(x¯±s,分)

2.2.3两组患者治疗前后中医证候积分比较

由表6可知，对照组治疗前中医证候积分为(19.44±3.89),治疗组中医证候积分为(20.04±4.42),通过对两组结果进行统计学比较，无统计学意义(P>0.05)。

表6两组患者治疗前中医证候积分总分比较(x¯±s,分)

由表7可知，对照组中医证候积分有效率48.00%,显效率35.29%,治疗组有效率52.00%,显效率64.71%,经检验P<0.05,提示二者之间差异具有统计学意义。

表7两组患者治疗后中医临床症状疗效评定

2.2.4两组患者治疗前后功能状态评分比较

由表8可知，对照组功能状态评分增加占比31.25%,治疗组功能状态评分增加占比68.75%,经检验，P<0.05,差异有统计学意义。

表8两组患者治疗前后功能状态评分疗效评定

2.2.5两组患者治疗前后免疫指标比较

由表9、表10可知，组内比较：对照组及治疗组在治疗后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的指标均较治疗前上升，对照组仅CD4+有统计学意义(P<0.05);治疗组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指标经统计学检验存在统计学差异(P<0.05),CD8+差异无统计学意义(P>0.05)。组间比较：治疗前，对照组和治疗组的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+指标不存在可比性(P>0.05)。治疗后，治疗组所有统计的免疫学指标均较对照组高，其中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+有统计学差异(P<0.05),CD8+差异无统计学意义(P>0.05),见表11。

表9对照组治疗前后免疫指标比较(x¯±s)

2.2.6两组患者治疗前后肝肾功能的变化比较

由表12、表13可知，对照组及治疗组，治疗前后肝功能及肾功能的P值均大于0.05,差异无统计学意义。

表12对照组治疗前后肝肾功能比较(x¯±s)

3、讨论

安罗替尼作为新型靶向治疗药物，已经逐步向临床推广，其产生疲乏的机制可能与炎症细胞因子分泌失调、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)功能障碍、5-羟色胺(5-HT)的失调变化、昼夜休息活动节律的改变、骨骼肌和线粒体的功能障碍、人体基因的多样性、血液的高凝状态等相关，目前对于癌因性疲乏的西医治疗大多数为临床对症治疗以及心理减压治疗。而中医药在扶正补虚法治疗疲乏症上有着独到见解。

本研究所采用的扶正胶囊是苏州市中医医院经潜心研制而成的院内制剂，主要成分包括西洋参、黄芪以及冬虫夏草菌丝。方中西洋参性凉，味甘、微苦，归心、肺、肾经，是补气药中的清补之品，有补气养阴、清热生津的功效。临床应用中，在因气阴两虚、内热津亏而见口渴、烦躁等症的患者身上使用时常能受益颇多。《医学衷中参西录》中有提及“能补助气分，并能补益血分”“凡欲用人参，而不受人参之温补者，皆可以此代之”,表明作为清补代表的西洋参，可代替人参使用，有强劲的补益气血的能力。现代药理学研究证实，西洋参中的活性成分是皂苷和多糖，其中皂苷有抗动脉粥样硬化、抗疲劳、增强记忆和提高学习能力的作用[9]。多糖有降血糖、抗肿瘤、免疫调节、抗辐射等多重功能作用[10]。其中与本研究相关的为抗疲劳及免疫调节作用。周博宇等[11]通过研究西洋参枫糖片对ICR雄性小鼠免疫力的影响得出结论，西洋参枫糖片能增强ICR雄性小鼠细胞免疫应答功能。黄芪味甘，性温，归肺、脾经，具有补脾肺气、补气升阳、益卫固表、托毒生肌、利尿消肿等作用，张锡纯《医学衷中参西录》中载道：“黄芪补气之功最优”,从中可以知晓黄芪强劲的补气功效。《金匮要略》中善用黄芪，取其利尿消肿作用，以治疗水气病为主。现代药理研究发现，黄芪由多种物质组成，主要活性成分为皂苷类、黄酮类、多糖类等物质，有增强细胞免疫、体液免疫、免疫调节、强心、双向调节血压、保护造血功能、保护肾脏、抗菌、保肝、抗肿瘤等功效[12]。冬虫夏草简称虫草，性甘温，归肺、肾经，有补肾益肺、止血化痰的作用，具有兴阳起萎之功，又为平补肺肾佳品，可用于久咳虚喘、劳嗽咯血、阳痿遗精、腰膝酸痛等症。现代药理研究表明，冬虫夏草具有抗肿瘤、降血糖、抗氧化、抗疲劳、调节免疫、保肾保肝、减少炎症反应等多重作用[13]。因此，在现代医学中，可配合其他药物治疗不孕不育、哮喘、慢性肾功能不全、慢性肝炎、室性早搏等疾病。上述三药合并使用，共奏益气养阴、扶正固本之效。

本研究结果证实，治疗组相较于对照组，疲乏等级的降低更有疗效；更能减轻患者的中医证候及功能状态，提高患者的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+指标，增加患者机体免疫能力；且药物不良反应少，使用安全性高，值得临床推广及进一步研究。但本研究仍存在许多不足之处，由于癌因性疲乏是一种主观感受和自我感知状态，对于其程度评价只能通过相关量表表现，缺乏客观的实验室指标，会导致实验结果产生偏差。且本研究未排除癌症本身导致疲乏的影响，干扰因素较多，无法全面、真实地反映治疗效果。在今后的研究中，仍需进一步扩大治疗样本量，将研究指标进一步客观化、具体化，延长治疗时间，以使数据结论的可信度得到进一步提升，为中医药治疗肿瘤的研究及临床应用提供可靠依据。

参考文献:

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[5]郑筱英.中药新药临床研究指导原则(试行)[M1.北京:中国医药科技出版社2002:388-390.

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[8]王胜军.现代免疫学[M].南京:江苏科学技术出版社,2011:89-107.

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[11]周博宇,孙兰,隋自洁等.西洋参枫糖片对ICR雄性小鼠免疫力的影响IJ1.医学动物防制,2019.35(10):919-922

[12]王海 罗耀群,中医理论与现代药理学中的黄英药理作用研究进展CI/中国药学会.2013年中国药学大会暨第十三届中国药师周论文集,南宁:中国药学会.2013:5

[13]李如意,宋厚盼,魏艳霞,等.冬虫夏草药理作用的研究进展[J]环球中医药,2016,9(10):1284-1288.

文章来源:邱陈健,高静东,陆程洁等.扶正胶囊改善安罗替尼治疗相关癌因性疲乏临床研究[J].亚太传统医药,2023,19(09):125-130.