免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibi⁃tors，ICIs）作为一种治疗癌症新兴的方法，越来越受到关注［1］。ICIs通过阻断T淋巴细胞的负调节机制，激活免疫系统，从而更好地识别和杀死肿瘤细胞［2-3］。根据作用靶点不同，将ICIs分为以下3类，分别是程序性细胞死亡受体-1（programmed celldeath 1，PD-1）、程 序 性 细 胞 死 亡 配 体-1（pro⁃grammed cell death ligand 1，PD-L1）和细胞毒性T细胞相关抗原-4（cytotoxic lymphocyte antigen 4，CTLA-4），其中国内获批上市用于治疗肺癌的有度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、派安普利单抗和斯鲁利单抗［4-5］。

虽然ICIs的应用能够显著提高肺癌患者的生存率和生存期，但也带来了很多免疫相关的不良事件（immune related adverse events，irAEs）［6-9］，可累及全身各个脏器和组织，其中神经免疫相关不良事件 （nurological immune-related advert events，NAEs）占比6%［10］。自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis，AIE）是NAEs中较为严重的一种，发生率在0. 1%～0. 2%，且致死率较高［11-12］。全程化药学监护可以提高患者满意度及依从性，从而降低不良反应发生率［13］，一旦发生脑炎的症状，可立即识别、诊断，并进行快速治疗。本研究检索收集国内外已发表的肺癌患者经ICIs治疗后出现AIE的案例报道，并初步建立使用ICIs治疗肺癌患者发生AIE的监护流程，以期为肺癌患者ICIs的安全使用以及其可能致AIE的早期识别、诊断与治疗等提供一定的参考。

1、资料与方法

1. 1　资料来源　

中文以“免疫检查点抑制剂”“程序性细胞死亡受体-1”“程序性细胞死亡配体-1”“细胞毒性T细胞相关抗原-4”“度伐利尤单抗”“阿替利珠单抗”“舒格利单抗”“阿得贝利单抗”“纳武利尤单抗”“帕博利珠单抗”“特瑞利珠单抗”“信迪利单抗”“卡瑞利珠单抗”“替雷利珠单抗”“派安普利单抗”“斯鲁利单抗”“肺癌”“小细胞肺癌”“非小细胞肺癌”“肺鳞癌”“肺腺癌”“腺鳞癌”“自身免疫性脑炎 ”和“ 脑 炎 ”，英 文 以“ICIs”“PD-1”“PD-L1”“CTLA-4”“programmed cell death 1”“programmedcell death ligand 1”“cytotoxic lymphocyte antigen 4”“Durvalumab”“Atezolizumab”“Sugemalimab”“Ade⁃brelimab ”“ Nivolumab ”“ Pembrolizumab ”“ Tori⁃palimab”“Sintilimab”“Camrelizumab”“Tisleli⁃zumab”“Penpulimab”“Serplulimab”“Lung cancer”“small-cell lung carcinoma”“SCLC”“Non-small-cellcarcinoma”“NSCLC”“Lung squamous carcinoma”“Lung adenocarcinoma”“Adenosquamous cell carci⁃noma of the lung”和“Encephalitis autoimmune”“ Autoimmune Encephalitis ”“ Immune-mediatedencephalitis”“Autoimmune Diseases of the NervousSystem”等为关键词，检索PubMed、Embase、中国知网、万方、维普等数据库。检索时间从2011年1月1日至2024年8月12日。剔除综述、临床试验、重复文献、非中文和英文语种文献及病例描述不完整的病例报道后，筛选出35篇符合的文献。

1. 2　方法　

采用回顾性研究方法，对35篇报道进行详细阅读、整理，排除其他癌症肺转移，纳入30篇文献共32例肺癌患者使用ICIs后，明确、可能以及不排除的AIE，对患者年龄、性别、肺癌分型、ICIs种类、脑炎发生时间、临床表现、脑电图、影像学、脑脊液检查，以及治疗与预后情况等，用Excel工具进行统计。

2、结果

2. 1　患者性别及年龄分布　

所有患者中，男性20例（63%），女性12例（37%），年龄最小患者43岁，年龄最大的为79岁，平均年龄为（64±10）岁。详见中国知网本文增强出版附加材料。

2. 2　原患疾病、ICIs品种类型和肺癌分型　

所有患 者 中 ，小 细 胞 肺 癌（small-cell lung carcinorua，SCLC）10例（31%），非小细胞肺癌（Non-small-cellcarcinoma.，NSCLC）22例（69%）；使用阿替利珠单抗2例（6%），度伐利尤单抗5例（16%），卡瑞利珠单抗4例（13%），纳武利尤单抗10例（31%），纳武利尤单抗联合伊匹木单抗3例（9%），帕博利珠单抗5例（16%），纳武利尤单抗联合帕博利珠单抗1例（3%），斯鲁利单抗、替雷利珠单抗各1例（3%）；使用程序性细胞死亡受体-1（programmed cell death 1，PD-1）共22例 ，程 序 性 细 胞 死 亡 配 体-1（pro⁃grammed cell deatd ligard 1，PD-L1）共7例，PD-1联合细胞毒性T细胞相关抗原-4（cytotoxic hympho⁃cyte antigen 4，CTLA-4）共3例，见表1。

2. 3　发生时间　

所有患者中，AIE发生的时间在首次使用ICIs后4 d到2年不等，中位发生时间为9. 5周，平均发生时间为（18±22）周；有8例（25%）患者AIE发生于首次使用ICIs后，有13例（41%）患者AIE发生于2～5周期ICIs后，其余患者均发生在大于5周期ICIs治疗后，最长超过30周期，平均发生于使用ICIs治疗6个周期后，中位发生于ICIs治疗4周期后。详见中国知网本文增强出版附加材料。

2. 4　临床表现　

所有患者中，8例患者有癫痫发作，12例患者有认知障碍，15例患者存在运动障碍，6例存在精神异常，12例存在其他表现（饮食困难、复视等）。详见中国知网本文增强出版附加材料。

2. 5　脑电图特征　

所有患者中，脑电图异常的患者有15例（47%），且主要以尖波和慢波为主，其余患者脑电图未见异常或未提及。见表2。

表1　患者使用ICIs品种类型及肺癌分型

表2　患者脑电图情况

图1　使用ICIs治疗肺癌患者发生AIE的监护流程

2. 6　影像学特征　

所有患者中，12例患者（38%）的磁共振存在T1、T2或FLAIR高信号，其余患者磁共振未见明显异常或未提及。详见表3。

表3　患者MRI情况

2. 7　脑脊液生化检查　

所有患者中，6例患者细胞正常，8例未提及，18例（56%）细胞高于正常值（每微升0～5个）；17例（53%）患者蛋白质升高（15～50 mg·dL-1），12例患者未提及，3例患者正常。详见中国知网本文增强出版附加材料。

2. 8　血清/脑脊液抗体检查　

所有患者中，有8例（25%）患者血清抗体阳性，16例患者血清抗体为阴性，8例患者未提及；有15例患者脑脊液抗体为阴性，9例患者未提及，8例（25%）患者脑脊液抗体为阳性。详见中国知网本文增强出版附加材料。

2. 9　治疗与转归　

所有患者均停用了ICIs，有2例患者未使用激素进行治疗，其余30（94%）例患者均使用激素进行治疗（97%患者好转），其中有12例患者的甲泼尼龙剂量为1 000 mg·d–1，4例为500 mg·d–1，且其中16（50%）例联合静脉注射用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和/或血浆置换（plasma exchange，PE），有3例联用了利妥昔单抗或环磷酰胺。所有患者中，28例患者（88%）经过治疗后好转，其余4例（12%）未好转。详见中国知网本文增强出版附加材料。

2. 10　关联性评价　

通过Naranjo量表［14］对其相关性进行评分，很可能相关的共18例（56%），可能相关的14例（44%）。详见中国知网本文增强出版附加材料。

3、讨论

3. 1 ICIs致AIE的可能机制

ICIs致AIE的机制目前仍不明确，但根据现有的研究结果，除了普遍的免疫抗原机制外，还考虑可能存在以下几个方面的机制：（1）ICIs使预先在体内的自身免疫性抗体激活，从而滴度升高，识别并影响脑部活动［15］；（2）特定肠道微生物群可以通过调控免疫和神经系统功能，进而影响神经系统炎症和损伤的病理生理过程［10，16］。

3. 2　诊断与鉴别

ICIs所致AIE鉴别比较困难，与病毒性脑炎、中毒性脑炎和副肿瘤性脑炎等难以区分，仅从症状结合脑电图或脑磁共振很难确诊，虽有文献研究称ICIs致AIE的脑脊液生化典型表现为压力正常，白细胞升高（淋巴细胞为主）和蛋白质增加，葡萄糖浓度正常［17］，但也有患者存在脑脊液压力升高，因此也不具备高特征性。通过脑脊液培养和分析，可排除感染性脑膜炎和软脑膜疾病［18-19］。血清/脑脊液抗神经细胞抗体（包括抗细胞表面抗原抗体、抗细胞内突触抗原抗体和抗细胞内抗原抗体）阳性可以帮助确诊AIE［20］，且可能有头痛、发热等前驱症状。

3. 3　发生率、抗体情况及与ICIs种类等的相关性

AIE患病比例在所有脑炎中占10%～20%，其中 抗N-甲 基-D-天 冬 氨 酸 受 体（N-methyl-Daspartate receptor，NMDAR）脑炎最为常见，约占AIE病例的54%～80%，其次是抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine rich glioma inactivated 1，LGI1）受体相关脑炎与GABAbR相关脑炎等［21］。同时，有研究显示，ICIs的使用也会增加副肿瘤性脑炎的发生［22］。本研究中，血清/脑脊液检测出的抗体有GAD65、SOX1、Hu、Ro、La、NMDAR、GFAP、GABAbR、AGNA，其中3例检测到GAD65，3例检测到NMDAR，2例检测到GABAbR。Ro和La抗体是系统性红斑狼疮及干燥综合征等相关自身免疫性疾病的特征抗体，且血清取样在PD-1治疗之前，与脑炎关系不大［23-24］。副肿瘤神经综合征（paraneoplastic syndromes，PNS）的发生与肿瘤的发生密切相关，一般在肿瘤发现前数月乃至数年前就已出现。AIE发生机制与PNS发生机制都存在免疫相关性。此外，ICIs后PNS的神经预后比ICIs的其他神经不良事件更差［25］。有研究认为，Hu、SOX1、Ma2等抗体为抗细胞内抗原抗体与PNS高度相关（相关度>70%）［26］。但实际临床实践中，很少对患者进行副肿瘤高相关抗体检测，这可能也是越来越多ICIs相关脑炎发生的重要原因。一项关于ICIs不良反应信号挖掘的结果表明［27］，度伐利尤单抗致AIE的信号强度最强［ROR（95%CI）：40. 97（25. 70～65. 31）］，联合用药致AIE的报告例数多且信号强度高［N=60，ROR（95%CI）：33. 16（25. 49～43. 15）］。本研究中，纳武利尤单抗报道最多，其次为帕博利珠单抗和度伐利尤单抗，这可能是与药物上市时间、获批适应证、指南推荐级别等相关。研究表明，ICIs的使用与神经系统不良反应的风险相关，同时年龄越大、某些肿瘤类型等也会加大其风险［28］。本研究中，患者的中位年龄为66岁，基本符合该研究的结果。

3. 4　发生时间、脑脊液生化、影像学特征及脑电图特征　

有研究表明，ICIs致AIE的平均发生时间为62 d；有76. 7%的患者出现脑脊液中细胞数异常和蛋白质异常；35. 4%患者的磁共振结果在正常范围；脑电图有异常占比77%，且以弥漫性脑病和痫样 放 电 为 主 。 在 该 研 究 中 ，肺 癌 患 者 占 比 为32. 8%，其次为黑色素瘤31. 8%［29］。本研究中，脑炎发生的中位时间为9. 5周，接近该研究，平均发生时间为18周，高于该研究；本研究中患者发生AIE的ICIs平均治疗周期为6次，中位ICIs治疗周期为4次；而脑脊液生化及脑电图的异常结果均低于上述研究，脑MRI正常结果高于上述研究。

3. 5　治疗与转归　

据文献报道，ICIs致AIE的死亡 率 为6. 25%～19. 00%［18，30-33］。 本 研 究 中 ，1例（3%）患者由于AIE导致死亡，就肺癌患者而言，使用ICIs致AIE的死亡率可能低于总体水平，且患者使用ICIs的获益很显著［34］。因此，患者发生ICIs相关的AIE时，应该早期识别、诊断并干预，以期可以改善并且继续使用ICIs，更好地在肺癌治疗中获益。本研究中，94%的患者进行了激素治疗，50%患者使用激素联合了IVIG和/或PE，4例（12%）患者未好转，其中1例死亡。结合国内外指南［35-36］和本研究患者的治疗与转归，建议尽快予以高剂量糖皮质激素（推荐：静脉给予甲泼尼龙1 000 mg·d–1×3 d，500 mg·d–1×3 d，后根据情况改为1～2 mg·kg–1·d–1×7～14 d，必要时联合IVIG和/或PE，好转后改为口服糖皮质激素并继续减量，每2周减半量），效果不佳时，改用其他免疫治疗（图1），但需要注意高剂量糖皮质激素可能引起消化道出血、电解质紊乱和诱发感染等不良反应；如CSF检查出Hu、Ri、CV2、Ma2抗体时，可能要考虑长程免疫治疗［20］。有研究显示，如患者首次使用ICIs后出现2级或以上较为严重的免疫相关不良事件，重启ICIs治疗再次诱发相同或不同的免疫相关不良事件的概率约为50%［37］。本研究中，有1例再次使用帕博利珠单抗后，并未再次发生AIE等不良反应；而另1例使用卡瑞利珠单抗患者改用度伐利尤单抗后，再次出现AIE，且症状较前严重；1例使用信迪利单抗后出现发热症状，后改用纳武利尤单抗继发AIE。

4、总结

随着更多ICIs批准用于肺癌，其导致AIE的不良反应仍然不容忽视，尽管无特异的临床表现和辅助检查，且发生时间从几d到2年不等，因此，如患者使用ICIs后半年乃至1年内，出现癫痫发作、认知障碍、运动障碍、精神异常等神经系统毒性症状时（出现不明原因的头痛、发热等情况也应当警惕），排除感染性脑炎或肿瘤脑转移后，应尽早考虑ICIs相关AIE，积极完善脑脊液生化及抗体检查，排除其他原因引起的脑炎，并停用ICIs，积极进行大剂量激素冲击治疗，必要时联合IVIG和/或PE，如无反应，可换其他免疫治疗。如患者肺癌进展，需多学科会诊，谨慎重启ICIs治疗。

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基金资助:“十四五”江苏省医学重点学科(编号:ZDXK202247);

文章来源:蒋野,龚伟,龚银华,等.肺癌患者使用免疫检查点抑制剂引起自身免疫性脑炎的文献病例分析[J].中国医院药学杂志,2025,45(06):655-659+679.