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儿童肺炎患儿MMP-9、Th1/Th2水平与血清25（OH）D3相关性研究

2025-03-28 55 上传者：管理员

摘要：目的：探讨儿童肺炎患儿基质金属蛋白酶9（MMP-9）、Th1/Th2水平与血清25-羟维生素D3[25（OH）D3]的相关性。方法：选取我院2022年1月—2023年12月收治的70例细菌感染性肺炎患儿纳入肺炎组（重症肺炎28例，轻症肺炎42例）,根据小儿危重病例评分将重症肺炎患儿分为非危重患儿15例，危重或极危重患儿13例，另选取于我院进行健康检查的儿童30例纳入对照组，检测外周血MMP-9、25（OH）D3水平以及Th1细胞因子γ干扰素（IFN-γ）、Th2细胞因子白介素-4（IL-4）水平，计算IFN-γ/IL-4,分析其与儿童肺炎疾病严重程度的关系，探讨MMP-9、Th1/Th2水平与25（OH）D3的相关性。结果：肺炎组血清IL-4、MMP-9、IFN-γ水平高于对照组，IFN-γ/IL-4比值、25（OH）D3水平低于对照组（P<0.05）;重症肺炎患儿血清MMP-9及IL-4水平高于轻症肺炎患儿，25（OH）D3及IFN-γ水平、IFN-γ/IL-4比值低于轻症肺炎患儿（P<0.05）;重症肺炎患儿中PCIS评分危重或极危重者血清MMP-9及IL-4水平高于非危重组患儿，25（OH）D3及IFN-γ水平、IFN-γ/IL-4比值低于非危重组患儿（P<0.05）;Spearman相关性显示，血清MMP-9、IL-4与肺炎患儿疾病程度呈正相关（r=0.351、0.594,均P<0.05）,25（OH）D3及IFN-γ水平、IFN-γ/IL-4比值与肺炎患儿疾病严重程度呈负相关（r=-0.424、-0.383、-0.619,均P<0.05）;Pearson相关性分析结果显示，血清25（OH）D3与MMP-9及IL-4水平呈负相关（r=-0.509、-0.661,均P<0.05）,与IFN-γ水平、IFN-γ/IL-4比值呈正相关（r=0.319、0.614,均P<0.05）。结论：肺炎患儿外周血25（OH）D3呈现低表达，MMP-9水平降低，存在Th1/Th2失衡，以Th2反应占优势，随着25（OH）D3表达水平增加，MMP-9水平降低，Th1/Th2失衡程度减轻。

关键词：
25-羟维生素D3
Th1/Th2型细胞因子
呼吸系统发育
基质金属蛋白酶9
肺炎
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小儿呼吸系统发育尚且未成熟,黏膜娇嫩、气管短窄、纤毛功能差,且缺氧耐受力不足,因此肺炎发生后不良预后风险较高。早期快速评价患儿病情,及时干预,对患儿预后改善意义重大[1]。目前,临床多认为儿童肺炎的发生与呼吸道上皮吸附、气道炎症损伤、免疫紊乱等相关。基质金属蛋白酶9(matrix metalloprotein-9,MMP-9)属于MMPs家族,参与细胞外基质降解,可破坏呼吸系统细胞外基质,参与气道炎性反应[2]。Th1 / 2( helper T lymphocyte 1 / 2,Th1、Th2细胞)均是人体免疫细胞的重要组成部分,Th1 / Th2正常情况下处于动态平衡,失衡则可引发机体免疫紊乱[3]。作为人体血循环中维生素D的主要形式,25-羟维生素D3 [25-dihydroxy vitamin D3 ,25(OH)D3 ]浓度较稳定,可影响多种细胞生长分化,在机体免疫维持、减轻机体炎症方面均可发挥重要作用。本研究探讨儿童肺炎患儿MMP-9、Th1 / Th2水平与血清25(OH)D3的相关性,分析上述因子与疾病程度的关系,旨在为临床疾病治疗提供参考。

1、资料与方法

1. 1一般资料

选取我院2022年1月—2023年12月收治的70例细菌感染性肺炎患儿纳入肺炎组,其中男39例,女31例;年龄4 ~ 12岁,平均年龄(8. 51±1. 38)岁;体温37. 4 ~39. 9℃,平均体温(38. 89±0. 52)℃ 。另选取我院健康检查儿童30例纳入对照组,其中男16例,女14例;年龄4 ~ 12岁,平均年龄(8. 40±1. 26)岁。两组性别、年龄资料比较差异无统计学意义(P > 0. 05)。本研究经医院伦理委员会批准,患儿家长同意。

1. 2诊断标准

肺炎组符合《儿童社区获得性肺炎管理指南》[4]中的诊断标准,(1)咳嗽、喘息、咳痰,或原症状加重,可伴胸痛;(2)发热;(3)肺实变,或(和)湿啰音;(4)白细胞< 4×109或> 10×109,可伴核左移;(5)胸部X线显示片状浸润阴影,或间质性改变,胸腔可伴积液。符合(1) ~ (4)任何一项+ (5),并排除肺结核、肺部肿瘤等即可诊断。

1. 3选择标准

纳入标准:(1)肺炎组符合上述儿童肺炎诊断标准,经病原学检测确认为细菌性感染;(2)年龄4 ~ 12岁;(3)入组前未接受抗感染治疗;(4)临床资料完整。排除标准:(1)合并肺结核、先天性肺发育不良等肺部疾病;(2)合并支气管哮喘;(3)合并其他器官或系统功能障碍;(4)合并遗传代谢性疾病;(5)反复呼吸道感染;(6)近1个月内接受过激素或免疫抑制剂治疗。

1. 4方法

外周血MMP-9、Th1 / Th2、25(OH)D3水平检测:取患儿5mL空腹静脉血,3 500r/ min转速下离心10min,血清分离,酶联免疫吸附法检测MMP-9、25(OH)D3及 γ 干扰素(IFN-γ)、白介素-4(IL-4)水平,计算IFN-γ/ IL-4比值。酶标仪为美国BRO-RAD公司680型,试剂盒由上海瑞齐生物提供。

1. 5疾病严重程度评估

参照《儿童社区获得性肺炎管理指南》[4],轻症、重症肺炎评估见表1,并利用小儿危重病例评分(PCIS)[5]对重症肺炎患儿进行评分,该量表总分范围为40 ~ 100分,得分越高代表患儿病情越重, > 80分、71 ~ 80分、≤70分分别为非危重、危重、极危重。

1. 6统计学方法

采用SPSS20. 0软件分析数据,计数资料组间比较采用 χ2检验,计量资料组间比较采用t检验,采用Spearman分析血液指标与疾病程度之间的关系,采用Pearson相关性分析MMP-9、Th1 / Th2与血清25(OH)D3水平之间的相关性,P < 0. 05为差异有统计学意义。

2、结果

2. 1肺炎组与对照组血清MMP-9、25(OH)D3及Th1、Th2因子水平比较

肺炎组血清IL-4、MMP-9、IFN-γ 水平高于对照组,25(OH)D3、IFN-γ/ IL-4比值低于对照组(P <0. 05),见表2。

2. 2轻症与重症肺炎患儿血清MMP-9、25(OH)D3及Th1、Th2因子水平比较

重症肺炎患儿血清MMP-9及IL-4水平高于轻症肺炎患儿,25(OH)D3及IFN-γ 水平、IFN-γ/ IL-4比值低于轻症肺炎患儿(P < 0. 05),见表3。

表2肺炎组与对照组血清MMP-9、25(OH)D3及Th1、Th2类细胞因子水平比较

表1轻症、重症肺炎评估

表3轻症与重症肺炎患儿血清MMP-9、25(OH)D3及Th1、Th2因子水平比较

2. 3重症肺炎患儿中不同PCIS评分者MMP-9、25(OH)D3及Th1、Th2因子水平比较

重症肺炎患儿中PCIS评分危重或极危重者血清MMP-9及IL-4水平高于非危重组患儿,25(OH)D3及IFN-γ 水平、IFN-γ/ IL-4比值低于非危重组患儿(P < 0. 05),见表4。

2. 4 MMP-9、25(OH)D3及Th1、Th2因子水平与疾病严重程度的关系分析

Spearman相关性显示,血清MMP-9、IL4水平与患儿疾病程度呈正相关( r = 0. 351、0. 594,均P <0. 05),25(OH) D3、IFN-γ、IFN-γ/ IL-4比值与肺炎患儿疾病严重程度呈负相关( r = - 0. 424、- 0. 383、- 0. 619,均P <0. 05)。

2. 5肺炎患儿25(OH)D3水平与MMP-9及Th1、Th2因子水平的相关性分析

Pearson相关性分析结果显示,血清25(OH)D3与MMP-9及IL-4水平呈负相关( r = - 0. 509、- 0. 661,均P < 0. 05),与IFN-γ 水平、IFN-γ/ IL-4比值呈正相关(r = 0. 319、0. 614,均P < 0. 05)。

表4重症肺炎患儿中不同PCIS评分者MMP-9、25(OH)D3及Th1、Th2因子水平比较

3、讨论

小儿肺炎是儿科多发病,寻找与患儿疾病发生发展相关的实验室指标可为临床疾病病情评估和治疗方案的选择提供客观依据。

MMP-9作为机体重要酶,其高表达可致使基底膜胶原沉积,同时还可促进机体炎性反应。尹文文等[6]研究发现,新生儿肺炎患儿MMP-9表达水平升高,且随着患儿病情加重而进一步升高,以伴心脏或肝肾损伤患儿上述升高趋势更为明显。本研究也显示,肺炎患儿MMP-9表达水平升高,且随患儿疾病加重而升高,与上述研究结果一致。MMP-9表达水平升高可在一定程度上影响金属蛋白酶激活水平,促进氧化自由基激活,加剧感染;MMP-9促进呼吸道、肺内结构复合物的分解,破坏呼吸系统的完整性,促使巨噬细胞聚集,基底膜大量胶原沉积,肺部炎症加重,促进肺损伤。此外,MMP-9还可诱使肺泡间质分解,加快炎性因子扩散,加剧肺部感染性损伤。

细胞因子是机体体液、细胞免疫应答重要组成部分,Th1、Th2细胞分别分泌不同细胞因子,二者之间相互抑制又相互调节,保持一个动态平衡状态。本研究中,肺炎组血清IFN-γ、IL-4水平均较对照组高。Th1细胞因子如IFN-γ 等,在细菌等病原体感染时上调,可通过巨噬细胞激活促进病原体消除,参与细胞免疫应答;Th2细胞因子如IL-4等,可加强由B细胞介导的体液免疫,在寄生虫与胞外病原体清除、过敏反应等中发挥重要作用[7]。进一步分析血清IFN-γ、IL-4水平与肺炎患儿疾病严重程度的关系,结果显示IL-4水平与疾病严重程度呈正相关,IFN-γ 水平、IFN-γ/ IL-4比值则与疾病严重程度呈负相关,提示Th1 / Th2型失衡与肺炎患儿病情加重相关。肺炎病原菌黏附,诱导细胞因子生成,免疫细胞募集,易导致Th2细胞占据优势,IL-4过量表达,同时Th2细胞生成的IL-4阻断Th1细胞因子生成,IL-4受体信号诱导IgE生成,诱发嗜碱性粒细胞、肥大细胞IgE交联,释放细胞脱颗粒和活性物质,使得Th1 / Th2细胞因子失衡,促进疾病进展[8]。

近年来,关于维生素D缺乏与感染风险之间的关系成为研究热点之一。Meng等[9]研究认为,维生素D缺乏可触发机体炎症,损伤肺组织。本研究也显示,肺炎患儿血清25(OH)D3呈现低表达,且随疾病加重其水平进一步降低。分析25(OH)D3在儿童肺炎发生发展中的作用机制,一方面,25(OH)D3可促进巨噬细胞转化,调控免疫应答;另一方面,25(OH)D3可促进机体生成组织蛋白酶、抗菌肽等,发挥细菌及病毒清除作用,有利于肺部感染防控。此外,25(OH)D3可在一定程度上维持气道上皮细胞层正常低通透性,强化呼吸道黏膜发挥的屏障作用。25 ( OH) D3低表达状态下,机体免疫受损,气道上皮通透性异常增加,防御水平降低,病原体易穿通过气道屏障引发气道炎症,与此同时,机体感染发生发展过程中,机体炎性及免疫改变也更为突出,炎性反应损伤肺组织,甚至累及其他脏器,加重肺炎患儿病情。

进一步分析肺炎患儿MMP-9、Th1 / Th2水平与血清25(OH)D3的相关性。既往Cheng等[10]研究显示维生素D可调节机体MMPs表达,以此来维持肺组织细胞外基质平衡。本研究也显示,血清25 (OH) D3与MMP-9水平呈负相关。分析可能机制:MMP-9基因启动子具有核基因 κB(NF-κB)结合位点,肿瘤坏死因子 α 高表达激活NF-κB,直接上调MMP-9表达,而维生素D可在一定程度上抑制肿瘤坏死因子 α 诱导的MMP-9高表达,维生素D缺乏则可减弱上述这种抑制作用,从而加剧肺组织损伤。Th1 / Th2型细胞失调是多种感染及自身免疫病始动因素。本研究中Pearson相关性分析结果显示,血清25(OH)D3与IL-4水平呈负相关,与IFN-γ、IFN-γ/ IL-4比值呈正相关,提示25 ( OH) D3可调整Th1 / Th2型淋巴细胞的比例,防止细胞功能紊乱。

综上所述,肺炎患儿外周血25 ( OH) D3呈现低表达,MMP-9水平降低,存在Th1 / Th2失衡,以Th2反应占优势,随着25(OH)D3表达水平增加,MMP-9水平降低,Th1 / Th2失衡程度减轻。

参考文献:

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[5]小儿危重病例评分试用协作组.小儿危重病例评分法临床应用的评价[J].中华儿科杂志,1998,36(10):579-582.

[6]尹文文,陈仿群,汪佳伟.新生儿肺炎患儿血清心肌酶､C-反应蛋白及基质金属蛋白酶9的变化与病情､感染类型的关系[J].中国妇幼保健,2020,35(14):2701-2703.

[7]李娟,颜维孝,马如海.重症MPP患儿外周血Th1 / Th2类细胞因子变化及对近期预后不良的预测分析[ J].中国免疫学杂志, 2023,39(10):2222-2226.

[8]胡必梅,江桂林,梁祥祥,等.下呼吸道肺炎支原体感染对患儿肺功能与血清NO水平及Th1 / Th2平衡的影响研究[ J].中华医院感染学杂志,2020,30(10):1559-1563.

基金资助:江西省卫生健康委科技项目(202312357);

文章来源:余普平,黄柳莹,谢跃波,等.儿童肺炎患儿MMP-9､Th1/Th2水平与血清25(OH)D3的相关性研究[J].医学理论与实践,2025,38(06):1014-1017.