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观察分析恶性肿瘤经免疫检查点抑制剂治疗后并发免疫相关性肺炎临床表现

2020-07-07 200 上传者：管理员

摘要：目的探讨恶性肿瘤患者经免疫检查点抑制剂治疗后并发免疫相关性肺炎(immunotherapy-inducedpneumonitis, IIP)的临床特点。方法回顾性分析5例恶性肿瘤(非小细胞肺癌4例、肺部低分化肉瘤样癌1例)经免疫检查点抑制剂治疗后发生IIP患者的临床资料,包括IIP出现时间、临床表现、CT影像资料、治疗及预后。结果 5例患者IIP中位出现时间为免疫检查点抑制剂治疗4个月;5例临床均表现为呼吸困难、胸闷气喘,活动后加重,1例伴发热及胸痛;均行胸部高分辨率CT平扫,5例见双肺多发磨玻璃影改变,2例伴弥漫性肺泡损伤综合征,3例伴非特异性间质性肺炎改变,病情严重程度分级2级2例、3级2例、4级1例;出现IIP后,5例均停用免疫检查点抑制剂,给予糖皮质激素治疗1～6周,2例出院、3例死亡。结论恶性肿瘤经免疫检查点抑制剂治疗后并发IIP患者临床以呼吸困难、胸闷气喘多见,CT表现为双肺多发磨玻璃影改变,治疗以糖皮质激素为主,预后较差。

关键词：
低分化肉瘤样癌
免疫治疗
免疫相关性肺炎
激素
非小细胞肺癌
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单克隆程序性细胞死亡因子-1(programmed cell death 1, PD-1)抑制剂是常用的免疫检查点抑制剂,可重新激活恶性肿瘤患者体内的免疫细胞,破坏正常的免疫耐受机制,增强正常组织免疫活性,发挥强大的杀伤作用,改善患者预后[1],但激活的免疫系统可导致免疫相关的不良事件如肺炎、垂体炎、甲状腺炎、肝炎、脑炎等[2]。免疫相关性肺炎(immunotherapy-inducedpneumonitis, IIP)是恶性肿瘤患者应用免疫检查点抑制剂治疗后较罕见的并发症,可降低免疫检查点抑制剂治疗效果,甚至导致患者死亡[3]。本文总结5例恶性肿瘤经免疫检查点抑制剂治疗后并发IIP患者的临床资料,报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

2018年8月—2019年12月南京大学医学院附属南京鼓楼医院诊治恶性肿瘤经免疫检查点抑制剂治疗后并发IIP患者5例,男4例,女1例;年龄54～71(63.40±6.35)岁;原发病为晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)4例(鳞癌3例、腺癌1例),肺部低分化肉瘤样癌1例;TNM分期ⅢA期1例,Ⅳ期4例,1例Ⅳ期NSCLC患者有化疗后续贯胸部放疗史;有吸烟史4例。入选标准:(1)均经组织病理确诊为恶性肿瘤;(2)均有PD-1抑制剂治疗史,其中3例联合放疗或化疗;(3)依据临床及CT影像表现、免疫检查点抑制剂药物治疗史,并排除肺栓塞、心功能不全等诊断为IIP。排除标准:(1)合并其他原因引起的肺炎者;(2)临床资料不完整者。

1.2方法

回顾性分析5例患者的临床资料,包括PD-1抑制剂治疗情况、IIP出现时间、临床表现、CT影像资料、治疗及预后。

2、结果

2.1 PD-1抑制剂治疗情况

2例NSCLC患者及1例肺部低分化肉瘤样癌患者给予纳武力尤单抗注射液(美国Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG公司,进口药品注册号JS20170003,100 mg：10 mL)3 mg/kg,静脉滴注,每2周1次;2例NSCLC患者给予信迪利单抗[信达生物制药(苏州)有限公司,国药准字S20180016,100 mg/支]200 mg/次,静脉滴注,每3周1次。

2.2临床表现

5例临床均表现为呼吸困难、胸闷气喘,活动后明显,咳嗽症状较既往加重,咳痰无明显变化;1例伴发热及胸痛。

2.3 CT表现

5例均行胸部高分辨率CT平扫,示双肺多发磨玻璃影改变(图1),2例伴有实变影及小结节影,3例伴有以双下肺胸膜下为主的网状或斑片状阴影;其中2例合并自发性气胸。根据临床症状及CT表现[4]进行IIP分级,2级2例,3级2例,4级1例。

图1 1例NSCLC并发IIP患者胸部CT影像图

2.4 IIP出现时间、治疗及预后

5例中位IIP出现时间为应用PD-1抑制剂后5个月,明确诊断后均停用PD-1抑制剂。1例右肺NSCLC患者,PD-1抑制剂治疗5个月出现IIP 3级,给予甲泼尼龙(比利时Pfizer Manufacturing Belgium NV公司,国药准字H20080284,40 mg/支)120 mg/d,静脉滴注,治疗2周后出现严重感染、气胸,联合亚胺培南西司他丁钠(美国Merck&Co.,Inc.公司,进口药品注册号J20080047,0.5 mg/支)3.0 g/d、静脉滴注,替考拉宁(浙江医药股份有限公司,国药准字H20040387,0.2 g/支)0.4 g/d、静脉滴注,治疗8 d未见好转,继发多器官功能衰竭死亡。1例右肺NSCLC患者,应用PD-1抑制剂治疗12 h出现IIP 3级,给予甲泼尼龙80 mg/d,静脉滴注,治疗1周后症状缓解,复查CT双肺病灶明显吸收(图2),1个月后患者在外院再次静脉滴注纳武力尤单抗注射液3 mg/kg后出现IIP 4级,给予丙种球蛋白(华兰生物工程股份有限公司,国药准字S10970032,2.5 g/瓶)10 g/d、静脉注射,盐酸莫西沙星(德国Bayer Pharma AG公司,进口药品注册号J20140110,400 mg/支)400 mg/d、静脉滴注,甲泼尼龙500 mg/d冲击治疗3 d,因呼吸衰竭死亡。1例右肺NSCLC患者,PD-1抑制剂治疗4个月出现IIP 4级,静脉滴注甲泼尼龙80 mg/d治疗5 d效果欠佳,给予甲泼尼龙500 mg/d冲击治疗3 d,静脉滴注头孢唑肟钠(西南药业股份有限公司、国药准字H10890062,1.0 g/支)4.0 g/d、盐酸莫西沙星400 mg/d,治疗5 d呼吸衰竭死亡。余2例患者IIP(IIP出现时间分别为应用PD-1抑制剂后2、11个月)2级,静脉滴注甲泼尼龙40～80 mg/d治疗1～2周后症状缓解,改为口服泼尼松(浙江仙琚制药股份有限公司,国药准字H33021207,5 mg/片)30 mg/d,并逐渐减量至5～10 mg/d维持治疗6周后出院。

图2 1例IIP患者甲泼尼龙治疗后胸部CT影像图

3、讨论

PD-1抑制剂通过阻断肿瘤细胞与T淋巴细胞间的免疫抑制信号,恢复机体的抗肿瘤免疫应答,是治疗晚期NSCLC的常用药物,但应用时也可出现治疗相关不良反应,以IIP较严重,致死率较高[5]。IIP通常出现在PD-1抑制剂治疗后数月,中位出现时间为治疗后2.8个月[6]。本文中位IIP出现时间为PD-1抑制剂治疗后4个月,与文献[6]报道不符,可能与样本量较小有关。

IIP发生率为2%～4%,3级及以上IIP发生率为1.5%[7],其临床表现无特异性,主要为咳嗽、胸闷气促、呼吸困难,部分患者可有发热;影像学主要呈弥漫性实质性肺疾病相关表现,包括机化性肺炎、急性间质性肺炎、变应性肺炎、非特异性间质性肺炎等,其中急性间质性肺炎或弥漫性肺泡损伤综合征症状较严重。本组5例患者均出现呼吸困难、胸闷气喘,伴咳嗽加重,其中1例伴发热; CT平扫均可见双肺多发磨玻璃影改变,其中2例伴有实变影及小结节影者为弥漫性肺泡损伤综合征,3例伴有以双下肺胸膜下为主的网状或斑片状阴影者为非特异性间质性肺炎改变,未出现肺实变及结节样改变病例;IIP分级为2级2例、3级2例、4级1例,与上述报道相符。

IIP为排他性诊断,其诊断依据包括[8,9]:(1)有免疫检查点抑制剂药物治疗史;(2)临床表现为咳嗽、呼吸困难,伴或不伴发热;(3)胸部CT平扫表现为快速进展的磨玻璃影、实变影等;(4)排除肺栓塞、心功能不全等。对于IIP患者,肺组织活检组织病理并非首选检查方法,如影像学或临床对肺部浸润的病因有疑问时,可行组织活检协助诊断。本研究5例均符合IIP诊断标准。

除免疫检查点抑制剂治疗外,IIP发生的其他因素尚不明确。Hwang等[7]研究显示,与未行胸部放疗的患者相比,既往接受胸部放疗的恶性肿瘤患者IIP发生率增高。Kato等[10]报道,吸烟可显著增加应用纳武力尤单抗治疗的恶性肿瘤患者IIP发生风险。本组1例有胸部放疗史,4例有吸烟史。因此对应用PD-1抑制剂治疗者,需密切关注临床症状及影像学变化,以早发现、早诊断、早治疗IIP。

对确诊或高度怀疑为IIP者,应暂停免疫检查点抑制剂治疗。根据美国国立综合癌症网络发布的IIP治疗指南[11],1级患者暂停免疫检查点抑制剂治疗后如症状好转,无需特殊治疗,否则按2级处理;2级患者可经验性给予抗生素,并给予泼尼松/甲泼尼龙1～2 mg/(kg·d),症状好转减量连续治疗6周以上,如使用泼尼松治疗48～72 h后无改善,按3级治疗;3～4级患者建议永久停止免疫检查点抑制剂治疗,不能排除感染者经验性使用抗生素,甲泼尼龙1～2 mg/(kg·d)治疗48 h症状好转者减量,连续治疗6周以上,如无改善可加用英夫利昔单抗5 mg/kg或吗替麦考酚酯1～1.5 g,或联合应用环磷酰胺以及丙种球蛋白。文献[5,6]报道,IIP病死率为12%。本组5例IIP患者,2例治疗后好转出院,3例死亡,可能与患者病情较重有关。本组5例均未应用英夫利昔单抗或吗替麦考酚酯或环磷酰胺,其在挽救患者生命中的作用需进一步临床观察。

本研究结果提示,恶性肿瘤患者应用免疫检查点抑制剂治疗期间,如有新发呼吸道症状或原有呼吸道症状加重,应警惕IIP的可能,及时完善胸部CT等检查,明确诊断后应立刻停止免疫检查点抑制剂、给予糖皮质激素治疗,必要时应联合应用抗生素、英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯等药物,以改善预后。

参考文献：

[1]阎卫亮,王华庆.PD-1/PD-L1治疗非小细胞肺癌的研究进展[J].中国肿瘤临床,2018,45(13):53-57.

[2]刘翠玲,吴茱萸,杨霞.晚期肺癌并发肺炎62例临床分析[J].中华实用诊断与治疗杂志,2011,25(3):306-307.

[9]周蓉,李丹叶,杨萌,等.免疫检查点抑制剂导致免疫相关性肺炎的诊治进展[J].中日友好医院学报,2019,33(2):114-116.

赵琪,邱晓华,陈露露,丁晶晶,庄谊,张英为,苗立云.恶性肿瘤经免疫检查点抑制剂治疗后并发免疫相关性肺炎临床分析[J].中华实用诊断与治疗杂志,2020,34(07):683-685.

基金:国家自然科学基金面上项目(81570055).