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适应性免疫细胞与原发性舍格伦综合征的相关性

2022-03-01 220 上传者：管理员

摘要：原发性舍格伦综合征(pSS)是一种自身免疫性疾病,发病过程伴随适应性免疫应答的改变。了解其发病过程适应性免疫细胞的病理生理学改变,有助于进一步寻找免疫治疗的靶点。本文就目前国内外研究现状,对pSS和适应性免疫细胞的相关性作一综述。

关键词：
B细胞
T细胞
原发性舍格伦综合征
自身免疫
适应性免疫细胞
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原发性舍格伦综合征(pSS)是一种多系统受累的自身免疫病(AID)。pSS的典型临床特征包括唾液腺和泪腺等外分泌腺体功能减退。对pSS患者进行唾液腺活检，往往能观察到组织内异位淋巴样结构(ELS)形成，提示外周来源淋巴细胞浸润唾液腺，造成局部炎症反应，进一步导致腺体分泌功能减退。pSS作为一种典型的AID,其发病机制和适应性免疫密切相关。参与其中的的适应性免疫细胞包括辅助性T细胞(Th)亚群Th1/Th2/Th17、调节性T细胞(Treg)、滤泡辅助性T细胞(Tfh)、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、记忆B细胞(MB)、浆细胞(plasmacells,PC)和调节性B细胞(Breg)。

1、Th1细胞

Th1细胞的细胞膜标志物有αβTCR、CD3、CD4、IL-12R、IFN-γR和CXCR3等；表达的转录因子有T-bet、STAT4和STAT1等；分泌的效应分子有IFN-γ、IL-2和LT-α等。pSS疾病状态由Th1和Th17触发，Th2和Tfh通过生发中心(germinalcenter,GC)进一步发展[1]。pSS患者的唾液腺中富含Th1型相关转录因子T-bet和细胞因子IFN-γ[2];其中Th1分泌IFN可以破坏腺泡细胞的紧密连接，诱导腺粘附分子的表达，使炎症细胞进入唾液腺[3,4]。

2、Th2细胞

Th2细胞的细胞膜标志物有αβTCR、CD3、CD4、IL-4R、IL-33R、CCR4、IL-17RB和CRTH2等；表达的转录因子有GATA3、STAT6、DEC2和MAF等；分泌的效应分子有IL-4、IL-5、IL-13和IL-10等。pSS患者B细胞过度活跃和自身抗体过度产生，可归因于Th2细胞分泌的细胞因子。CD4+T细胞经IL-4刺激诱导可以形成Th2细胞，并表达转录因子GATA3。Th2细胞可以表达一系列影响B细胞分化、嗜酸性粒细胞募集和粘液产生的细胞因子[5]。Th2细胞产生的标志性细胞因子是IL-4、IL-5和IL-13,但其也能产生IL-9、IL-10和IL-25[6]。对pSS小鼠进行IL-4基因消融，小鼠能够恢复正常的唾液腺分泌功能，但淋巴细胞浸润和腺体的病理生理异常仍然存在[7,8]。健康状态下，机体处于免疫平衡；受到抗原攻击时，Th1或Th2细胞功能改变，Th1/Th2比值改变，产生Th1/Th2漂移。Th1细胞功能改变表现为细胞免疫亢进，Th2细胞功能改变表现为体液免疫亢进。Th1/Th2漂移改变了细胞因子水平，抑制免疫细胞凋亡，刺激浆细胞分泌抗体，加重自身免疫反应[9]。

3、Th17细胞

Th17细胞的细胞膜标志物有αβTCR、CD3、CD4、IL-23R、CCR6、IL-1R和CD161等；表达的转录因子有RORγt、STAT3和RORα等；分泌的效应分子有IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22和CCL20等。Th17细胞的分化是在TGF-β和IL-6或IL-21刺激下激活T细胞受体信号来实现的。在疾病发展过程中发挥作用的其他关键细胞因子包括IL-22和IL-23。IL-22主要来源于自然杀伤细胞，但也可由Th17细胞产生[10]。Th17细胞分泌的IL-17在所有pSS患者的小唾液腺的导管周围浸润液中持续表达，其表达水平与腺体炎症的严重程度相关[11,12]。pSS患者血浆和唾液中也检测到IL-17及其相关细胞因子TGF-β、IL-6、IL-23和IL-12,但未检测到IL-10[12]。因此，pSS患者的外周血细胞可能具有大量分泌IL-17并促进Th17极化的能力。pSS浸润性病变中Th17细胞的激活被假设为促进B细胞激活和腺体内GC的形成，并被B细胞激活因子抑制[13]。Th17细胞在循环中表现为CD4-CD161-表型，并已被发现在pSS晚期增加[14]。还有其他亚群的标志物特异性T细胞有助于疾病的进展。CD4-CD8-T细胞是一个能够产生IL-17的亚群，与更严重的腺体浸润有关，并在GC的形成过程中起重要作用[15]。

4、Treg细胞

Treg细胞属于CD4+T细胞，负责抑制Th细胞潜在的有害活动。Treg细胞的鉴定尚有存疑，目前使用的所有Treg标记(CD25、CTLA-4、GITR、LAG-3、CD127和Foxp3)都代表一般的T细胞激活标记，而非真正的Treg特异性。Treg细胞免疫表型有αβTCR、CD3、CD4、CD25、CTLA和GITR等；表达转录因子Foxp3、FOXO1、FOXO3、STAT5、SMAD2、SMAD3和SMAD4等，分泌IL-10、TGFβ、IL-35等效应分子。在pSS的炎症反应过程中，Treg细胞可抑制过度亢进的Th17细胞。Th17和Treg细胞通过细胞因子网络相连，特别是TGF-β。Treg细胞活化具有抗原特异性，这意味着Treg细胞的抑制活性是抗原依赖性的[16]。Treg细胞通过接触依赖和独立机制促进免疫抑制和耐受。Treg细胞在pSS中的作用尚未明确。但小唾液腺中Treg细胞的Foxp3染色与病灶评分或Tarpley评分直接相关[17,18]。Th17/Treg的免疫失衡可能诱发或加剧pSS的发生发展。Th17细胞和Treg细胞在分化和功能上相互抑制。

研究表明，多种细胞因子参与对过程的调控。例如，IL-6和IL-21均能活化STAT3抑制Foxp3,促进RORγt表达，进而抑制Treg细胞，诱导Th17细胞分化。IL-6以及其他促炎症因子缺失的情况下，TGF-β增强Foxp3对RORγt的抑制作用，促进Treg细胞的生长发育。IL-2-STAT5信号通路能够抑制CD4+T细胞分泌IL-17,从而抑制Th17极化[19]。除此之外，抗炎因子IL-10能够促使Treg细胞抑制致病性Th17细胞反应[20]。Th17细胞能够分泌大量的促炎性细胞因子IL-6、IL-23、IL-21,在这些细胞因子作用下，Treg细胞极易转变为炎症效应T细胞，引起有害的炎症反应。抑制炎性细胞因子可以防止Treg细胞再次极化为潜在致病性细胞(例如Th17或者Th1细胞)。一旦细胞因子环境发生紊乱，Treg细胞数量和功能受损，无法发挥抑制活性，从而造成过量Th17细胞反应，引发组织损伤、炎症反应，甚至导致自身免疫性疾病的发生。

5、Tfh细胞

Tfh细胞的细胞膜标志物有αβTCR、CD3、CD4、CXCR5、SLAM、OX40L、CD40L、ICOS、IL-21R和PD1等；表达的转录因子有BCL-6、STAT3等；分泌的效应分子有IL-21等。由表型CXCR5+PD1+ICOS+BCL6+鉴定的Tfh对B细胞的效应功能和命运的形成至关重要。它们在GC的形成、亲和力成熟和记忆B细胞的发育中起着关键作用，主要是通过分泌IL-21[21]。与健康对照组相比，pSS患者外周血和唾液腺中的Tfh细胞增多，其水平与EULARSS疾病活动指数(ESSDAI)呈正相关[22,23,24]。例如，患者唾液腺ELS中的Tfh细胞浸润明显丰富[21]。此外，外周血中Tfh细胞频率的增加被认为与腺外表现(extraglandularmanifestations,EGMs)相关[25]。虽然IL-4和GATA3是Th2相关分子，但B细胞滤泡内产生IL-4的T细胞具有Tfh细胞的表型，并且高水平表达CXCR5、ICOS、PD-1、IL-21和BCL-6[26]。因此，Tfh细胞可能是生发中心样结构阳性患者唾液腺中IL-4的来源之一，IL-21和ICOS共刺激途径是pSS免疫病理学中的关键致病因素和可利用的治疗靶标[27]。

6、细胞毒性T淋巴细胞

CTL细胞的细胞膜标志物有αβTCR、CD3、CD8等；表达的转录因子有EOMES、T-bet、BLIMP1等；分泌的效应分子有穿孔素、颗粒酶、IFN-γ等。pSS患者唇腺浸润液中可见CD8+T细胞。它们往往与唾液导管上皮细胞和腺泡细胞共存，并可能产生促炎细胞因子。但CTL细胞的致病意义尚不清楚，目前对其作用的研究还很有限。在pSS小鼠模型中，组织中记忆CD8+T细胞是唾液腺损伤的介导者。p40-/-CD25-/-小鼠颌下腺中CD69+CD103+/-组织驻留表型的淋巴细胞浸润明显，IFN-DNA产生增多，提示炎症反应的启动。这种基因敲除减轻了症状，减缓了疾病的进展，阐明了CD8a在pSS中的作用[28]。CD8+T细胞亚群HLA-DR+T细胞比例的增加与疾病的严重程度相关。抗SSA抗体阳性患者外周血中CD4+和CD8+T细胞的HLA-DR表达均升高。血液中表达HLA-DR的活化的CD4+和CD8+T细胞的频率与高ESSDAI评分相关[29]。全血转录学研究、血清蛋白质组学和外周免疫表型研究显示，血液中激活的CD8+T细胞比例表明存在激活的基因特征图谱[30]。CXCR3是CD8+T细胞向唾液腺迁移所必需的[31]。将NOD小鼠颈部淋巴结分离的CD8+T细胞转移到NOD-SCID小鼠体内，可引起泪腺的炎症，但不足以引起唾液腺的炎症[32]。

7、记忆B细胞

MB细胞的细胞膜标志物有CD20、CD27、CD80、CD84和CD86等。MB细胞是pSS发病机制中的重要细胞类型，因为它们能够在没有持续的抗原刺激的情况下保持对特定抗原的记忆[33]。它们的特征是CD27+表达和BCR体细胞超突变[34,35]。pSS患者唾液腺浸润和外周血中CD27+MB细胞和PC积聚增多。腺体表现出独特的细胞因子谱，包括粘附分子、细胞因子和B细胞趋化因子CXCL13和CXCL12。CXCL13是B细胞归巢至唾液腺的关键细胞因子。pSS患者炎症腺体中CXCL13的过度表达，在循环中募集外周CD27+记忆B细胞亚群到炎症腺体中并驻留[36,37]。Tfh和fDC分泌的CXCL13促进了唾液腺中GC的形成。与B细胞上相应受体CXCR5的相互作用调节B细胞在不同组织间的运动。在唾液腺中，CXCL13引导B细胞进入滤泡，形成淋巴组织[38,39,40]。

8、浆细胞

PC细胞的细胞膜标志物有CD38、CD27、CD138、CD126、CD319和CD78等。PC是B淋巴细胞系的终末分化细胞，是产生抗体的主要细胞类型，因此是抗体介导免疫的驱动力[41]。它们可以维持较长时间，成为免疫记忆的重要组成部分，从而将其与记忆B细胞紧密联系在一起[42]。BAFF是是延长PC存活和持续产生免疫蛋白所必需的细胞因子[43]。pSS患者存在自身反应性PC浸润，可产生抗SSA/Ro或抗SSB/La自身抗体[44]。这些浸润的PC来源于从循环中招募的CD27+记忆B细胞和异位唾液腺GC中产生的B细胞分化[45]。激活的B细胞表达CXCR3和CXCR4,可导致PC迁移到炎症部位并浸润唾液腺[46]。

9、调节性B细胞

Breg的细胞膜标志物有CD1D、CD24、CD5、CD44、CD38和CD71等。Breg细胞通过产生IL-10和诱导Treg细胞的增殖来控制Th1的增殖[47]。在pSS疾病发展过程中，产生IL-10的Breg对Th1细胞的这种特异性作用似乎没有受到损害，但可能涉及Breg的其他抑制功能[48,49]。Breg的有效抑制可能并不完全由IL-10的产生介导。细胞间接触和其他细胞因子也可能参与B细胞的调节功能[50]。比如，在pSS患者中可观察到促炎IL-12和抗炎IL-35之间的平衡失调。pSS患者血清IL-35水平低于正常人，而IL-12在pSS患者中高表达。此外，IL-35水平升高与pSS疾病活动性降低有关，这种IL-35可能是由B细胞产生的[51]。

随着靶向治疗理念的进一步发展，适应性免疫细胞以及适应性免疫应答过程的通路已成为免疫治疗的靶点。但由于pSS的发病机制的复杂性，目前关于单一靶点的抑制都未能取得良好的疗效。因此，需要了解pSS发病过程中适应性免疫细胞的状态变化，才能针对性地挖掘多靶点治疗的可能性，以及评估新靶点是否具有明确疗效。

文章来源：陈江,林彦君.适应性免疫细胞与原发性舍格伦综合征的相关性[J].口腔医学研究,2022,38(02):99-103.