自发性脑出血（Intracerebral hemorrhage,ICH）是指脑实质内非创伤性的血管破裂出血，血肿进入脑实质或脑室，是一种严重的卒中类型，具有高死亡率及高致残率[1]。高血压和脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy,CAA）是自发性ICH的2个主要危险因素[2]。ICH血肿体积大小与患者死亡率和神经功能结局密切相关，清除血肿能够缓解血肿占位效应，降低颅内压，减少血液成分导致的神经毒性作用[3]。因此，及时开展血肿清除手术能够显著改善ICH患者的神经功能及预后。微创穿刺血肿清除术联合血肿液化剂不仅可以加速血肿引流，具有手术时间短、创伤小、安全易操作等优点，还可以改善患者的神经功能及预后。本综述围绕颅内血肿引起的脑损伤、微创穿刺血肿清除术及术后相关液化剂的研究进展进行阐述，以期为脑出血微创术后血肿液化剂治疗提供新思路。

1、颅内血肿引起的脑损伤

自发性ICH导致的脑损伤包括原发性脑损伤和继发性脑损伤。原发性脑损伤主要是由于颅内血肿引起的占位效应以及血肿对周围脑组织的机械性压迫所导致。首先表现为血肿的力学效应压迫神经结构，导致病灶区的物理结构破坏[4]和血液运输障碍[5]。此外，ICH后血液破入脑室导致梗阻性脑积水，这一系列的损伤导致神经功能缺失、大脑中线移位、颅内压升高，严重时形成脑疝甚至压迫脑干危及患者生命。相较于原发性脑损伤，继发性脑损伤起着更重要的作用。ICH后继发性脑损伤由机体或者组织对颅内血肿的反应（如炎症、水肿）及血肿成分（如血红蛋白、铁等）的释放引发的一系列级联事件引起。其潜在的病理生理学机制包括小胶质细胞的激活、氧化应激以及活性氧的产生、兴奋性氨基酸的毒性、线粒体损伤等[6]。各机制之间相互联系，相互促进。原发性损伤同样促进继发性损伤的发展。

2、微创穿刺血肿清除术

基于ICH后血肿导致的原发性和继发性脑损伤，及时有效的实施颅内血肿清除能够显著改善ICH后相关损伤。颅内血肿清除手术主要分为开颅和微创两大类。两项前瞻性随机对照实验STICH和STICHⅡ研究结果表明，初始保守治疗与手术治疗相比，自发性幕上出血患者早期行开颅手术清除血肿并没有总体临床获益[7,8]。因此，医生们更青睐于手术时间短、对脑组织损伤小的微创手术治疗。针对ICH治疗的系统回顾和荟萃分析显示，在神经功能结局方面，微创穿刺血肿清除术（minimally invasive surgery,MIS）的患者比单纯药物治疗更能获益[9]。MIS具有创伤小、手术时间短、易操作等优点，是目前ICH最具潜力的治疗方式。立体定向微创穿刺血肿清除术联合血肿液化剂治疗可使血肿清除更加彻底、更好改善血肿周围水肿[10]、且无明显出血风险[11]，已成为ICH经典的联合治疗方案。目前，主要方案有两种：(1)中国的YL-1型一次性使用颅内血肿清除套装（硬通道）联合尿激酶（urokinase,UK）治疗ICH[12];(2)MIS联合重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA）治疗ICH(Minimally Invasive Surgery plus rt-PA for Intracerebral Hemorrhage Evacuation,MISTIE）方案（软通道）[13]。

在一项多中心、随机对照的临床研究中，将ICH患者随机分为MIS组和保守治疗组。MIS组在第14天的神经功能改善情况明显优于保守治疗组；90 d时，MIS组改良Rankin量表（modified Rankin scale,mRS)>2分的比例显著低于保守治疗组[12]。在另外一项随机对照研究中，将ICH患者分为MIS+UK治疗组、MIS组或开颅术组及保守治疗组，结果显示MIS+UK治疗组与其它2组比较，使用呼吸机时间最短，再出血、血肿扩大及肺部感染并发症显著降低，14 d、21 d和360 d的死亡率最低，3年生存期最高[14]。美国心脏协会/美国卒中协会（American Heart Association/American Stroke Association,AHA/ASA）自发性ICH患者治疗指南2022年版指出：对于体积>20 mL且格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale,GCS）在中等范围（9～12分）的幕上ICH患者，与单纯的保守治疗相比，应用立体定向微创手术进行血肿清除，无论是否使用血肿液化剂，都有助于降低患者死亡率[15]。

3、血肿液化剂的应用

MIS不能一次性将血肿彻底清除，术后需留置导管持续引流。为了使血凝块液化并充分引流，需要向管道内注入纤溶酶原激活剂，缩短引流时间及防止引流管阻塞。理想的血肿液化剂应该满足以下几个特点：(1)具有高度选择性。对纤维蛋白选择性越高，出血风险就越低。(2)合适的半衰期。半衰期偏长增加出血风险，偏短需连续给药，合理的半衰期既保证疗效又带来使用的方便。(3)对Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制剂（Type I plasminogen activator inhibitors,PAI-1）的抗性，对PAI-1抗性低，则会导致药物到达血凝块部位通过中和溶栓作用而降低溶栓效果。(4)降低对血脑屏障的损伤。常用的纤溶酶激活剂总结见表1。

3.1尿激酶（UK)

UK是一种由肾脏细胞产生的单链尿激酶纤溶酶原激活剂，存在于多种细胞中，包括内皮细胞、平滑肌细胞及巨噬细胞等。在中枢神经系统中，则大量存在于星形胶质细胞中[16]。UK通过激活纤溶酶原转变成纤溶酶，纤溶酶降解血凝块中的纤维蛋白，导致血凝块溶解而发挥抗栓作用。UK作为溶栓剂已广泛用于急性肺栓塞、缺血性卒中和急性心肌梗死等血栓栓塞性疾病，安全有效。UK是第一个用于ICH微创穿刺手术后的血肿液化剂。与传统开颅血肿清除术相比较，MIS联合UK治疗能够显著改善ICH患者神经功能预后[17]，且在与维生素K拮抗剂相关ICH中，均无再出血风险发生[18]。研究者们还通过比较不同血肿大小及GCS评分的患者，使用MIS联合UK治疗能够有效改善神经功能结局[19,20]。除了溶解血栓作用，UK在神经再生、轴突生长、神经损伤的修复都能发挥一定的作用[21]。相较于rt-PA,UK更能够很好的促进血肿排出和减轻血肿周围水肿[22]，且价格更低廉。

尽管MIS联合UK在ICH患者中表现出良好的治疗效果，但其用法用量仍然存在争议。2008年，王成东等[23]在家兔ICH模型中研究提示UK剂量是影响血肿溶解效果的关键因素，每毫升血肿注入20 000 IU～30 000 IU的UK为最佳安全有效剂量，且溶解血凝块效果不受起始时间的影响。另一项高血压性ICH术后早期应用UK及理想剂量的临床研究发现，高剂量组（70 000 IU～100 000 IU）的血肿清除率优于中剂量组（40 000IU～60 000 IU）和低剂量组（10 000 IU～30 000 IU)[24]。一项不同年龄动脉血制备的体外血凝块模型中证实，UK 50 000 IU，持续20 min为最佳治疗方案，并在高龄动脉血制备的血凝块中显示出有效的纤溶特性[25]。UK的剂量依耐性副作用也是讨论的热点。一项大鼠神经元在体外经不同浓度的UK干预的研究中，UK浓度在5 000 IU～10 000 IU/mL时，2 h内对体外神经元培养体系是安全的，而在15 000 IU/mL及20 000 IU/mL时，干预2 h发现神经元细胞崩解，网状结构消失[26]。徐林等[27]在动物模型研究中，将30 000 IU/mL的UK注入50μL左右的颅内血肿中，可以较好的减轻血脑屏障通透性和脑水肿，而更大剂量的尿激酶可能会增加基质金属蛋白酶-9的表达，减少血脑屏障紧密连接蛋白ZO-1的表达，导致血脑屏障破坏，加重脑水肿。既往研究文献中UK液化血肿的剂量以及频次总结见表2。

3.2组织型纤溶酶原激活剂（t-PA)

t-PA由血管内皮细胞产生和释放，在血流中发挥溶栓作用。通过基因克隆重组技术合成的重组组织型纤溶酶原激活剂(Recombinant t-PA,rt-PA）广泛应用于临床。1994年，Lippitz等[34]首次使用rt-PA(3 mg/24 h）溶解ICH后颅内血肿，血肿清除率为84%。随后Barrety等[35]运用立体定向微创穿刺术抽吸联合rt-PA(2 mg/12 h）液化治疗ICH，直至残余血肿量≤10mL，血肿清除率为83%，显著降低了患者死亡率，提高了患者30 d的生存率。此后多项研究证实，MIS联合rt-PA治疗ICH安全有效[11]，且可减轻血肿周围水肿[36]。基于rt-PA液化血肿的显著疗效，在美国国立卫生研究院资助下开展的MIS联合rt-PA治疗ICH(MISTIE）的临床研究中，将患者随机分为MIS+rt-PA组与保守治疗组，MIS+rt-PA组行颅内血肿抽吸结束后予rt-PA 0.3 mg无菌冲洗，随后关闭管道1 h，然后打开管道引流，后续每8小时重复给药1次，直至9次，或直至达到临床终点。临床终点包括：(1)血肿减少到初始体积的80%;(2)血肿大小减少到≤15 mL。其他终点包括任何涉及再出血的出血事件，或现有血肿扩大5 m L或更多（治疗失败）。结果显示MIS+rt-PA组平均血肿体积减少至初始体积的50%，保守治疗组患者在7 d内血肿体积仅减少了6%[37]。随后为进一步评估MISTIE治疗方案的有效性及安全性，研究团队在美国、加拿大、英国和德国的26家医院开展了多中心的MISTIE临床试验（MISTIE-Ⅱ）。该试验中将rt-PA剂量分为0.1 mg和0.3 mg 2个治疗量，其余实验方案同前。结果显示与保守治疗组比较，2种rt-PA剂量均增加了血肿清除效率，MIS+rt-PA组平均血肿体积减少了57%。从疗效指标来看，180 d的mRS≤3的所有受试者比例，MIS+rt-PA组为33%，保守治疗组为21%，提示MIS+rt-PA不仅能更好清除血肿，还能改善患者神经功能结局[38]。在2019年发表的MISTIEⅢ[13]研究中，通过扩大样本量后研究显示：MIS+rt-PA组血肿体积平均减少69%，治疗结束时血肿平均体积为16 mL。但该试验未能达到改善功能结局的主要终点。MIS+rt-PA组249例患者中有110例（44%）及保守治疗组240例患者中有100例（42%）在365 d时mRS为0～3分，mRS评分结果没有显著性差异。然而，次要终点表明MISTIE方案是安全的，死亡率略有下降。在145例治疗结束时≤15 mL的MIS+rt-PA组患者中，53.1%的患者在一年内实现了0～3的mRS评分，而在101例治疗结束时>15 mL的MIS+rt-PA组患者中，这一比例为32.7%。试验结束时残余血肿量≤15 mL的患者的良好临床结局率优于药物保守治疗的患者，当残余血肿量低于15mL的阈值时，每当血肿体积减少1 mL，患者获得良好功能结局的机会相应增加10%。这些数据表明，残余血肿体积（≤15mL）是一个必要的目标。

表1 UK与rt-PA的区别    

表2 尿激酶（UK）液化血肿的剂量及频次比较 

表3 rt-PA液化血肿的剂量以及频次比较  

随着对t-PA的深入研究，研究者们发现t-PA可能会导致大脑损伤。在中枢神经系统中，t-PA是由神经元细胞和小胶质细胞产生的细胞外丝氨酸蛋白酶。有证据表明，t-PA具有细胞毒性作用，可增强兴奋性毒性，诱发神经炎症和氧化应激，增加血管源性水肿的风险等[39]。但在临床研究中，rt-PA不仅没有发现迟发性水肿的形成，反而会进一步降低血肿周围水肿[36]。在量效方面，对于rt-PA，使用低剂量的rt-PA在15 min后，可实现80%左右的血凝块溶解，90 min内达到最高溶解效果[40]。此外，在体外模型中引入超声联合rt-PA的组合可加速血肿的溶解[41]，这为微创术后加强血肿液化提供了新的研究方向，但需要更多的研究来证实超声液化血肿的价值。既往研究rt-PA液化血肿的剂量以及频次总结见表3。

3.3新型血肿液化剂

Goulay等[46]设计了一种无神经毒性的t-PA变体（Optimized t-PA,Opt-PA），同时也证明了Opt-PA与rt-PA具有相同的纤溶性，但无神经毒性。在体内，使用Opt-PA进行原位纤溶不仅减少血肿体积，还减少了血肿周围神经元死亡的演变和随后的水肿进展。Opt-PA可作为未来血肿液化剂的候选之一，但需要更多临床实验来进一步验证。

4、总结与展望

微创手术联合血肿液化是ICH治疗的发展趋势，通过大量的临床对照观察研究，证实了这种治疗方案的安全性、有效性及优越性。虽然MISTIEⅢ实验的结果是中性的，但MISTIEⅢ为ICH研究设立了新标准，未来的ICH手术试验必须以同样的严谨性、技术的通用性、严格的手术成功目标和集中于技术细微差别来进行。对于血肿液化剂的选择并不仅仅只限于UK和rt-PA,Opt-PA这些新型血肿液化剂同样值得关注。对于血肿液化剂的选择既要有效，还要对脑组织的影响最小，真正做到微创、安全、有效。

参考文献:

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基金资助:国家自然科学基金项目(激活PPAR?通过调控MTF1/CTR1通路抑制脑出血后神经元细胞铜死亡促进神经元突起再生修复的机制研究,No.82360253);贵州医科大学附属医院2021年博士科研启动基金(激活PPAR?调控谷氨酸代谢促进小胶质细胞M2极化修复脑出血后血脑屏障的机制研究,No.gyfybsky-2021-30);贵州医科大学附属医院2021年度院级临床研究课题(内侧型小量丘脑出血“楔状征”对患者临床预后的影响,No.2021-GMHCT-016);

文章来源:喻乙芳,马万宇,任思颖.微创穿刺血肿清除术联合血肿液化剂治疗脑出血研究进展[J].神经损伤与功能重建,2024,19(04):222-226.