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环状RNA在急性心肌梗死中的研究进展

2021-02-05 873 上传者：管理员

关键词：
DNA
基因表达
心肌梗死
细胞凋亡
细胞增殖
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急性心肌梗死(AMI)发展过程中,心肌细胞凋亡和坏死触发了早期炎性反应。坏死细胞逐渐被纤维化瘢痕所替代,从而破坏正常的心室结构和功能。老年患者AMI的症状通常不典型,容易被误诊。早期、准确诊断对于AMI的治疗非常重要。环状RNA(circRNA)在细胞增殖、凋亡和衰老等多种生物学过程中发挥重要作用,是临床诊断和治疗的有希望的候选者。本综述旨在总结近年来circRNA与AMI之间关系的研究。

1、circRNA简介

circRNA是共价封闭的内源性RNA,主要存在于细胞质中。circRNA比线性RNA更稳定和保守,在许多生物中都大量表达。circRNA可以作为竞争性内源RNA(ceRNA)或微小RNA(miRNA)海绵,通过与RNA结合蛋白结合成为目标RNA诱饵,通过结合srnRNA和增强PolⅡ活性作为剪接和转录的调节因子,及作为蛋白质支架和亲本基因表达的修饰剂。由于生物信息学工具和RNA测序技术的发展,circRNA被认为是稳定、丰富和新颖的基因表达调控者。

2、circRNA与AMI的关系

心肌细胞坏死是梗死性心肌病的关键细胞事件。局部缺血后的心肌细胞死亡可引起炎性级联反应。血管生成是AMI后早期组织修复的重要组成部分。心肌梗死后大量心肌细胞死亡,取而代之的是心肌纤维化、心功能下降以及心力衰竭的发生。心肌纤维化导致的梗死心室重构的程度决定了心功能和预后。因此,抑制AMI后细胞死亡和心室纤维化,调节不适当的炎性反应,并促进血管生成,是改善AMI患者预后的有希望的治疗方法。现从以下几方面描述circRNA在调节AMI病理过程中的作用,以了解其在AMI中的治疗潜力。

2.1circRNA与心肌细胞凋亡

细胞凋亡是高度受控的细胞死亡过程。在AMI发展过程中起重要作用,心肌缺血时间延长,导致心肌细胞死亡,随后由缺血应激引起的瘢痕形成和病理性左心室重构,促进心脏功能障碍,最终导致心力衰竭。线粒体分裂和凋亡相关的circRNA(MFACR)通过靶向miR-652-3p依赖的线粒体蛋白18(MTP18)激活和线粒体裂变,介导心肌细胞凋亡和AMI。MFACR/miR-652-3p/MTP18轴参与介导心脏线粒体动力学和细胞凋亡[1]。miR-214-3p调节半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(Caspase-1)的表达,抑制高糖处理的心肌细胞凋亡。Caspase-1相关circRNA(CACR)可以使内源性miR-214-3p封闭并抑制其表达。沉默CACR后,细胞凋亡被轻微抑制。CACR/miR-214-3p/Caspase-1调节网络可能是一种新型治疗靶点[2]。

Li等发现,在小鼠心肌细胞和心脏组织中敲除从钠钙交换体亚型1(NCX1)基因转录的circRNA(circ-NCX1),可以降低促凋亡基因细胞死亡诱导蛋白的水平。circ-NCX1通过抑制miR-133a-3p,增加心肌细胞凋亡。Geng等[3]建立了小鼠AMI损伤模型,发现AMI后miR-7a表达被诱导,但Cdr1as水平的协同升高可通过海绵化miR-7a而降低其活性,从而导致miR-7a靶标聚腺苷二磷酸核糖聚合酶和转录因子SP1的表达上调,在AMI的发展过程中发挥促凋亡作用。circ-Amotl1在新生儿心脏组织中高度表达。研究表明,circ-Amotl1可以促进蛋白激酶B的激活和核易位,从而减少细胞凋亡并增强心脏修复[4]。在转化生长因子β1(TGF-β1)处理下,circ-Ttc3表达呈剂量依赖性的增加。circ-Ttc3在AMI中起着新的保护作用,而circ-Ttc3-miR-15b-Arl2调控轴是心脏保护的基础。这些发现为了解AMI相关的心肌细胞凋亡的发病机制提供了新的见解[5]。

2.2circRNA与心肌细胞自噬

自噬可导致有缺陷的细胞器和错误折叠的蛋白质降解,从而保持细胞稳态。有研究报道,包括心血管疾病在内的许多疾病中,自噬过程失衡,并伴有严重后果。因此,了解心脏自噬的关键调节剂,有助于恢复平衡的自噬活性并维持健康的心肌功能。

Han等研究发现,circ-HECTD1在短暂性中脑动脉闭塞小鼠和急性缺血性脑卒中(AIS)患者中显著增加。circ-HECTD1可能充当miR-142的海绵,靶向下游途径,通过调节自噬,促进星形胶质细胞活化,扩大脑梗死面积。circ-HECTD1有可能成为诊断AIS和评估缺血性损伤程度的有前途的生物标志物[6]。敲低circRNA_101237可减少缺氧/复氧损伤诱导的心肌细胞凋亡。研究表明,circRNA_101237充当let-7a-5p的海绵,随后调节胰岛素类生长因子2的mRNA结合蛋白3依赖性自噬。这些研究结果将circRNA_101237鉴定为调节心肌细胞死亡和自噬的新型circRNA[7]。自噬相关circRNA(ACR)通过靶向PTEN诱导激酶1(Pink1)介导的序列相似性65成员B(FAM65B)磷酸化,抑制自噬和AMI。ACR-Pink1-FAM65B轴作为心脏自噬的调节因子将成为心血管疾病的潜在治疗靶标[8]。

2.3circRNA与炎性反应

Cheng等发现,下调hsa_circ_0068087,可抑制Toll样受体4、NF-κB和NOD样受体蛋白3表达,预防高葡萄糖诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)炎性反应。circ-锚蛋白重复结构域36(ANKRD36)可能通过与miRNA(包括hsa-miR-3614-3p,hsa-miR-498和hsa-miR-501-5p)相互作用而参与2型糖尿病和炎症相关途径。circ-ANKRD36可用作筛选2型糖尿病患者慢性炎症的潜在生物标志物[9]。p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)与多种炎性细胞因子(例如TNF-α和白细胞介素16)分泌相关。si-circ-ANKRD36通过p38MAPK/NF-κB通路和上调miR-138,减少脂多糖诱导的炎性反应[10]。circ-DLGAP4通过海绵化促炎性miRNA(例如miR-143)减少了AIS患者的炎症水平。研究表明,循环circ-DLGAP4可以作为AIS的诊断和疾病监测的新型生物标志物。据我们所知,暴发性心肌炎的发病机制与病原体引起的免疫反应和压倒性的炎性反应有关。已证实,与正常对照组相比,暴发性心肌炎患者的Hsa_circ_0071542显著上调了2.5倍。circ_0071542可能通过结合hsa-miR-8055来调节MAPK的表达[11]。

动脉粥样硬化是AMI的病因,也是一种炎性疾病。NF-κB的激活,是血管平滑肌细胞(VSMC)炎症表型的标志和关键步骤。沉默信息调节因子1(SIRT1)升高会导致核NF-κBp65脱乙酰化和失活。源自SIRT1基因的circ-SIRT1通过直接相互作用抑制NF-κB活化,并通过与miR-132/212的竞争性结合促进SIRT1表达。总之,circ-SIRT1对VSMC的炎症表型具有保护作用,并且在检测动脉粥样硬化患者中可能充当一种新的潜在生物标志物[12]。circ-RELL1的表达增加在氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的HUVEC中起促炎作用。敲低circ-RELL1可减少细胞黏附分子细胞间黏附分子1和血管细胞黏附分子1表达,以缓解炎性反应[13]。

2.4circRNA参与新生血管生成

血管生成是由现有毛细血管或毛细血管后静脉形成新血管的生理过程,主要涉及细胞增殖、迁移和血管内皮生长因子的分泌。其功能障碍可能会导致心血管疾病等。circRNA在与血管生成有关的疾病中异常表达。有研究在ox-LDL诱导的HUVEC中进行circRNA芯片分析,共筛选943个差异表达circRNA。功能缺失实验表明,hsa_circ_0003575沉默可促进HUVEC的增殖和血管生成能力。此外,hsa_circ_0003204敲低显著降低ox-LDL诱导的HUVEC中E-钙黏蛋白的表达,但增加N-钙黏蛋白和波形蛋白的表达。hsa_circ_0003204可能通过调节上皮-间质转化参与血管生成[14]。

circ-Fndc3b在心脏内皮细胞中的过表达增加了血管内皮生长因子A的表达,并增强新生血管形成,减轻AMI后的左心室功能障碍[15]。心脏特异性circ-Nfix(由超增强剂调节)通过促进Ybx1泛素依赖性降解,并充当miR-214海绵来抑制心肌细胞增殖。AMI后,circ-Nfix的缺失可以诱导血管生成[16]。促进新生血管生成可以减少心肌梗死面积,改善心功能。结合上述分析,寻找与血管生成相关的circRNA理论上可以取得较好的效果。

2.5circRNA调节心肌纤维化

心肌纤维化的病理过程特征是心脏成纤维细胞(CF)的活性增加。了解心肌纤维化的潜在机制对于预防和治疗AMI很重要。在糖尿病小鼠中,circRNA_010567与miR-141表达呈负相关。使用生物信息学分析,预测miR-141与其靶基因之间可能的结合位点。结果显示,TGF-β1与miR-141在3′-UTR有较高的相关性。TGF-β1是纤维化中必不可少的分子。circRNA_010567/miR-141/TGF-β1轴介导了糖尿病小鼠的心肌纤维化[17]。circRNA_000203在糖尿病小鼠心肌和血管紧张素Ⅱ诱导的小鼠CF中上调。过表达circRNA_000203,可以消除miR-26b-5p在CF中的抗纤维化作用[18]。circRNA_005647和circRNA_000203来源于同一个宿主基因Myo9a。在CF中过表达circRNA_005647,可降低纤维化相关蛋白Ⅰ型胶原蛋白α1链、Ⅲ型胶原蛋白α1链和α平滑肌肌动蛋白的表达。miR-125b在CF中促进纤维化并上调。进一步的实验表明,circ_LAS1L具有miR-125b的多个结合位点,并且它们的表达在AMI患者和CF中呈负相关。circ_LAS1L通过吸附miR-125b抑制其活性,促进分泌型卷曲相关蛋白5的表达,从而调节心肌纤维化过程[19]。circ-HIPK3作为miR-29b-3p海绵,可调控CF的增殖、迁移和心肌纤维化的发展,为血管紧张素Ⅱ诱导的心肌纤维化的预防提供了一个潜在的新靶点[20]。

Gu等[21]建立了TGF-β1诱导的体外心肌纤维化模型,并预测了circRNA和miRNA以及miRNA和mRNA之间的相互作用。在纤维化CF中总共有283个circRNA差异表达,其中79个上调而204个下调。使用插件MCODE对ceRNA网络进行模块分析,发现许多circRNA与miR-34a-5p相关,这些circRNA可能通过调控miR-34簇在心肌纤维化中发挥重要作用。一些circRNA与let-7d-5p相关,并且可能充当ceRNA来调节心肌纤维化的进程。先前的研究表明,抑制miR-433可改善AMI后的心脏功能和纤维化。circ-NFIB可充当miR-433的ceRNA,减弱其模拟物对CF的促增殖作用。circ-NFIB-miR-433轴可能是一种用于心肌纤维化的新疗法[22]。

3、小结与展望

AMI治疗旨在减少心肌梗死后心脏重构,从而预防心力衰竭。circRNA曾被认为是异常剪接的副产物,由于其广泛的生物学功能而成为研究的主要课题。从基因表达调控到翻译和mRNA竞争,circRNA被证明是有用的分子,具有成为心血管疾病治疗靶点和生物标志物的潜力。circRNA的研究价值体现在其临床应用中。自发现circRNA以来,已有许多研究表明,circRNA可用于临床研究并作为治疗相关疾病的靶标。在不同类型的蛋白质编码RNA或非编码RNA中,circRNA由于其对核酸外切酶降解的抵抗力而成为特别有吸引力的生物标志。

为了明确circRNA、miRNA以及相互作用对AMI的影响,circRNA-miRNA共表达分析结果显示,1个circRNA作用数个miRNA,也可见多个circRNA作用1个miRNA。circRNA可能竞争性结合miRNA,调节相关通路参与AMI的进展。通过充当miRNA海绵,控制RNA结合蛋白,并控制选择性剪接和亲本基因表达,circRNA正在成为转录和转录后水平的一个重要调控元件。绝大多数circRNA尚未进行研究,其功能仍未知。需进一步揭示circRNA与蛋白质和其他非编码RNA相互作用的确切机制,以调节其作用。

靳天慧,陈亮,宗刚军.环状RNA在急性心肌梗死中的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2021,23(02):214-216.