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局部晚期HER-2+/HR+乳腺癌新辅助化疗后T-DM1治疗致血小板减少2例并文献复习

2023-07-10 138 上传者：管理员

摘要：探讨局部晚期HER-2+/HR+乳腺癌患者新辅助化疗后恩美曲妥珠单抗(T-DM1)辅助强化治疗的安全性以及导致血小板减少的高危因素。方法:本研究随访了2例局部晚期HER-2+/HR+乳腺癌患者经过新辅助TCbHP方案治疗，术后病理为non-pCR,采用T-DM1辅助强化治疗后出现顽固性Ⅳ度血小板减少的临床特征及综合原因分析。结果:2例患者均为国内中老年HER-2+/HR+女性、局部晚期乳腺癌，既往连续接受过≥5次含卡铂方案化疗及辅助放疗，疗程中发生过≥Ⅱ度血小板减少，连续接受过≥3次T-DM1的治疗。患者骨髓巨核细胞减少，反复刺激骨髓的效果均不佳，血小板下降到恢复的时间累计超过5个月。结论:我们认为，局部晚期HER-2+/HR+乳腺癌患者新辅助治疗后，T-DM1辅助强化从低剂量、或辅助放疗结束1个月后再开始其治疗，可能患者的耐受性及安全性会更好。

关键词：
HER-2+/HR+乳腺癌
T-DM1
TCbHP
新辅助治疗
顽固性Ⅳ度血小板减少
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恩美曲妥珠单抗(T-DM1),是曲妥珠单抗与细胞毒性药物emtansine(DM1)(一种美登素衍生物和微管抑制剂)共轭的一种抗体-药物偶联物。2019年，T-DM1被FDA批准用于接受过紫杉类和曲妥珠单抗为基础的、新辅助治疗后有残留、HER-2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗[1,2]。TH3RESA研究显示，在既往接受≥2种HER-2靶向治疗后出现复发或转移的乳腺癌患者中，T-DM1治疗可显著改善中位OS(22.7 vs 15.8个月)[3]。EMILIA研究显示，T-DM1与拉帕替尼+卡培他滨比较，显著改善了患者中位PFS和中位OS[4,5]。因此，国际上T-DM1是HER-2+乳腺癌患者曲妥珠耐药后标准的抗HER-2二线治疗方案[4]。国内以往主要是针对后线的T-DM1治疗，对新辅助后T-DM1治疗的病例报道，尤其与放疗的关系罕有。我们将经治的2例患者的临床特征总结分析如下，以期为更好的在新辅助治疗后安全有效的使用T-DM1治疗提供参考意见。

1、临床资料

1.1病例1

患者女性，绝经后状态(63岁),体重59 kg, G2P1,ECOG评分1分；就诊1年前诊断为“类风湿关节炎”,高血压。

5年余前，患者外院发现左乳肿块，行粗针穿刺，组织病理结果提示为浸润性癌，拒绝治疗。1年余前，该肿块明显增大，占居左乳约一半体积，于我院行左乳肿块粗针穿刺，病理诊断及免疫组化显示，非特殊型浸润性癌(WHO II级);ER(强+,95%)、PR(中等强度+,10%)、HER-2(3+)、CK5/6(-)、p63(-)、E-cad(+)、p120(膜+)、p53(-)、Ki-67(+,50%);左腋下肿大淋巴结细针穿刺，病理为镜下见癌细胞。诊断为左乳非特殊类型浸润性癌(cT4bN3bM0,WHO II级，IIIc期，HER-2+/HR+),以6周期TCbHP方案新辅助治疗。2020年12月23日行“左乳癌单乳切除术联合左腋窝淋巴结清扫术”。术后病理评估新辅助治疗疗效，Miller-Payne 3级，non-pCR。患者术后诊断：左乳非特殊类型浸润性癌(ypT2N2M0,WHO II级，IIIa期，HER-2+/HR+)。2021年01月14日首次使用T-DM1辅助强化190 mg。2021年01月27日行乳腺癌术后放疗，左侧胸壁及锁骨上下区，PTVboost(瘤床)D95:6 620 cGy/25 f, PTV D95(引流淋巴结区域):5 637 cGy/25 f;胸壁电子线，5 000 cGy/25 f,脊髓等危及器官限量。患者出现II度血小板减少，于2021年02月10日、2021年03月09日减量使用第2、3次T-DM1 160 mg(见图1)。此后患者血小板下降至III度，反复升血小板1月余仍未恢复正常，并继续下降至IV度(采用重组人促血小板生成素升血小板12天，艾曲波帕1个月，间断输注血小板4次，强的松治疗1周余，血小板情况见图1)。行骨髓穿刺及骨髓活检提示，增生性骨髓象，血小板少见，未见肿瘤骨髓转移(见图2)。随访2021年07月24日血小板5×109/L,换用阿伐曲泊帕治疗，2021年09月07日血小板恢复正常，为135×109/L,顽固性血小板低下至恢复时间累计约6个月。2021年12月15日至撰稿前，血小板在19×109/L～38×109/L范围波动。、

图1患者1血小板时间阶段变化折线图

图2患者1骨髓细胞分析及骨髓活检图

1.2病例2

患者女性，绝经后状态(53岁),体重54.5 kg, G2P2,ECOG评分1分，既往史无特殊。

1年前患者无意间于右乳靠近乳晕外侧方发现一肿块，就诊于我院，行右乳粗针穿刺，病理结果及免疫组化示：非特殊型浸润性癌(WHO III级);ER(中-强+,90%)、PR(弱-中+,70%)、HER-2(3+)、Ki-67(+,40%)、EGFR(-)、Calponin(-)、p63(-)、p53(+,80%)、GATA-3(+)、E-cad(+)、p120(膜+);右腋窝淋巴结细针穿刺，病理提示转移性腺癌。临床诊断为：右乳非特殊类型浸润性癌(cT2N1M0,IIb期，WHO III级，HER-2+/HR+),以6周期TCbHP方案新辅助治疗。2020年10月14日行“右乳癌保乳术联合右腋窝淋巴结清扫术”。新辅助治疗Miller-Payne评估2级，non-pCR。患者术后诊断：右乳非特殊类型浸润性癌(ypT1bN2M0,WHO II级，IIIa期，HER-2+/HR+)。术后予以HP双靶治疗一次。2020年11月13日、2020年12月04日开始第1、2次T-DM1治疗：剂量各195 mg。此后患者出现IV度血小板减少(25×109/L)。第3、4次T-DM1减量为160 mg。随后II度血小板减少，遂第5、6次再次T-DM1减量为125 mg。2021年02月18日行右乳腺癌保乳术后放疗：PTVboost(瘤床)D95:6 070 cGy/25 f; PTV1(引流淋巴结区域1,右腋窝淋巴结区)D95:4 927 cGy/25 f; PTV2(引流淋巴结区域2,右侧锁骨上下区淋巴结区)D95:4 927 cGy/25 f,脊髓等危及器官限量。2021年03月16日使用了第7次T-DM1:剂量125 mg(见图3)。2021年04月30日查血小板为81×109/L,积极升血小板治疗之后仍进行性下降至IV度(21×109/L)(先后采用了重组人促血小板生成素升血小板12天，白介素-11 1周，阿伐曲泊帕1周，血小板情况见图3)。骨髓穿刺提示，符合增生性贫血，骨髓增生活跃，粒系增生活跃，环片一周未查见巨核细胞，血小板偏少(见图4)。2021年06月06日随访血小板为7×109/L,以输注血小板、阿伐曲泊帕治疗2周。2021年07月22日复查血小板为7×109/L,于外院输注血小板、地塞米松冲击及海曲泊帕治疗，骨髓穿刺仍未见肿瘤骨髓转移。后间断输注血小板，2021年09月07日升至93×109/L。患者血小板基本恢复时间累计超过5个月。后续随访患者血小板在I度抑制-正常水平波动。

图3患者2血小板时间阶段变化折线图

图4患者2骨髓细胞分析图(瑞吉染色，左：×40,右：×100)

2、讨论

新辅助non-pCR的HER-2+乳腺癌患者，2020年、2021年NCCN指南均推荐首选T-DM1辅助强化治疗。本文2例新辅助治疗患者均为绝经期女性，诊断为局部晚期、HER-2+/HR+乳腺癌，均采用TCbHP方案，non-pCR后采用T-DM1辅助强化治疗、辅助放疗。2例患者病理特征上相同点为：Ki-67均≥40%、HER-2(3+)、HR(+)、p63(-)、E-cad(+)、p120(膜+)。T-DM1辅助强化治疗上，患者1共使用3次T-DM1,第2次即开始减量；患者2共使用7次T-DM1,每两次递减剂量，中间出现过1次IV度血小板减少。2例患者骨髓穿刺分析均可见血小板少，粒系及红系为增生活跃状态，均未见肿瘤骨髓转移。2例患者均接受辅助放疗，其在靶区的危及器官限量上，患者1脊髓(未扩):Dmax 2 700 cGy,脊髓(外扩):Dmax 3 116 cGy;患者2脊髓(未扩):Dmax 2 655 cGy,脊髓(外扩):Dmax 2 590 cGy,均低于脊髓的安全限制剂量。患者1患侧肱骨头：Dmax 4 818.8 cGy, V20 11.02%,患者2患侧肱骨头：Dmax 3 319 cGy, V20 6.17%,均低于肱骨的安全限制剂量。直接骨髓反应及可能放疗相关因素上，两者均是在放疗结束1个月后出现顽固性血小板低下。综合分析与患者前期使用卡铂、后期使用T-DM1,加之放疗可能叠加抑制了骨髓造血干细胞产血小板巨核细胞的生成释放相关。其中，患者1 T-DM1减量时间更早、坚持周期更短、血小板下降更快、血小板顽固性低下时间更长。患者2采用了保乳术，血小板正常后未再反弹下降。

TCbHP方案以其卓越的新辅助pCR率(接近60%)受到临床专家及指南的推荐[6,7]。TRAIN-2研究显示，与含蒽环方案相比，TCbHP方案可获得相同的pCR率[8]。但临床上卡铂对血小板减少的影响是其最主要的限制性毒性。本文2例患者均在5周期TCbHP方案后出现血小板的相对快速下降或低谷(见图1、3)。KRISTINE结果发现，T-DM1+帕妥珠单抗和TCbHP方案的pCR率分别为44.4%和55.7%,但发生III-IV度血小板降低的比例分别为3/223(1%) vs 11/219(5%)[6]。前期使用了蒽环类药物后续使用T-DM1似乎对血小板的影响并不明显。KATHERINE研究纳入的曾使用蒽环类药物的患者，曲妥珠单抗组血小板减少为75.9%,T-DM1组为77.9%[1]。KAITLIN研究入组的为早期HER-2+高危患者，随机T-DM1组(AC-KP)、紫杉醇组(AC-THP),治疗完成率分别为65.0%、88.4%[9]。从蒽环使用用药之后再使用T-DM1或者曲妥珠单抗、THP,发生的血小板减少差异无明显统计学意义。综上，似乎选择使用蒽环类药物对血小板的影响比卡铂的影响小，这对那些高危血小板减少的患者来说，新辅助治疗的方案选择上可能有一定的参考意义。

单独使用T-DM1即具有血小板减少毒性，且亚洲人群表现更加明显。KATHERINE研究发现，接受T-DM1单药治疗致血小板减少的发生率高达24.9%,III-IV度血小板发生率为5.7%,且有1例患者死于脑出血[1]。对局部晚期或转移性乳腺癌，来自KAMILLA队列1(全球)和队列2(亚洲)的结果表明，T-DM1治疗亚洲人群剂量减少发生率为60.2%(全球为22.5%),发生III度及以上血小板减少率为44.7%(全球为3.7%),其中IV度血小板减少高达12.7%[10,11]。EMILIA研究入组了19%亚洲人群，T-DM1组血小板减少发生率达28%,≥III度血小板减少为14%[4]。据推测，亚洲患者血小板减少发生率更高的原因可能系具有更高频率的特异性Fc受体多态性[11,12],而巨核细胞对T-DM1的摄取是通过Fcγ受体结合或胞饮作用发生的[13]。国内报道大多3次T-DM1的治疗就可见到明显血小板减少。丁倩等[14]报道了1例41岁广泛转移乳腺癌患者行T-DM1四线治疗，3日后出现脑水肿加重、血小板减少，3周期后血小板下降到IV度。祁巧玲等[15]报道了1例乳腺癌伴肝转移患者，第3周期T-DM1治疗后1周出现严重IV度血小板减少，多种手段治疗4月余后恢复正常。李达学等[16]报道了1例26岁左侧胸壁转移乳腺癌患者，给予二线T-DM1治疗3周期后，血小板最低为35×109/L。

反复血小板减少可导致患者花费增加、治疗中断。在KATHERINE研究中，接受T-DM1的患者仅有71.4%完成了14个周期[1]。在前述国内文献中[14,15,16]报道血小板减少出现后中断治疗非常明显。我们针对2例患者血小板减少的问题，采用各种治疗方法升血小板，包括输注血小板及连续使用TPO类药物。经过多学科会诊，考虑患者骨髓造血干细胞受损可能性大，若无活动性出血表现，或血小板不低于20×109/L,可观察随访，等待患者骨髓缓慢恢复。我们对这2例患者密切随访，血小板恢复时间均超过5个月，患者1后续仍出现反弹性下降。

多程密集卡铂化疗对骨髓的影响，放疗对造血干细胞的释放抑制，加上中老年患者骨髓的恢复功能减弱，肿瘤负荷对体质的消耗，均可产生叠加血小板减少效应。本文2例患者的血小板恢复时间均超过5个月，对于此类发生顽固性IV度血小板减少的患者，需考虑患者骨髓已处于一种“休眠”状态。目前国内对T-DM1辅助强化治疗的经验还在累积和探索，对上述HER-2+/HR+的这类患者，在标准新辅助TCbHP方案化疗后未获得满意pCR率的时候，同时需要辅助放疗的患者，如何选择辅助强化治疗并权衡风险就显得非常重要，包括患者内分泌状态也是值得继续探讨的因素。我们也在临床中观察到前期采用了多程卡铂、奈达铂或洛铂的其他恶性肿瘤患者发生过严重血小板减少再使用，后期容易出现长期顽固的IV度血小板减少。综上，2例新辅助患者为国内中老年HER-2+/HR+女性、局部晚期、既往接受过≥5周期TCbHP方案化疗及辅助放疗、疗程中发生过≥II度血小板减少、≥3次T-DM1的治疗，以及合并可致血小板减少的相关疾病，是这类新辅助non-pCR患者发生严重血小板减少的高危因素。我们认为T-DM1从低剂量开始，或辅助放疗结束1个月后再开始其治疗，以及对于3周期T-DM1的治疗关注并积极预防升血小板治疗，可能国内患者的耐受性及安全性会更好，也会更有利于我们使用T-DM1[17],但尚需要更多的研究探讨。

参考文献:

[12朱祖懿.中国免疫性血小板减少性紫癜患者中fcyrlia､fcyrilia基因多态性及其临床意义初探[D].北京:北京协和医学院.

[14]丁倩,罗璨,周娟.T-DM1导致脑水肿､血小板减少及谷草转氨酶升高1例[J.世界最新医学信息文摘.

[15]祁巧玲,俞平,房文通.临床药师参与1例T-DM1致血小板IⅣ度降低及其治疗的案例分析[J].中国药物应用与监测.

[16]李达学,肖茜,高寒.恩美曲妥珠单抗治疗复发转移性乳腺癌一例并文献复习[UJ.中华内分泌外科杂志.

[17]燕冰雪,黄世芬,夏云霞,等.曲妥珠单抗-美坦新(T-DM1)治疗HER-2阳性晚期乳腺癌疗效和安全性的IMeta分析[J]现代肿瘤医学

基金资助:西南医科大学附属医院博士科研启动基金(编号:19025);

文章来源:黄尚科,范娟,刘小龙等.局部晚期HER-2~+/HR~+乳腺癌新辅助化疗后T-DM1治疗致血小板减少2例并文献复习[J].现代肿瘤医学,2023,31(15):2846-2850.