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流产增加三阴性乳腺癌患者化疗后远期不良心血管事件的发生

2024-08-07 52 上传者：管理员

摘要：目的:探究流产与肿瘤和心血管之间的关系，从临床角度出发，能够为评估乳腺癌患者化疗后远期主要不良心血管事件提供新的研究方向。方法:以2016至2019年大冶市人民医院诊断为三阴性乳腺癌的患者为研究对象，收集上述患者临床资料，将所有患者分为流产组与非流产组，其中流产组分人工流产组与自然流产组两个亚组分析。对所有患者进行随访，分别比较两组乳腺癌患者3年内主要不良心血管事件发生率、全因死亡率、心血管病死亡率，用多变量Cox回归分析主要不良心血管事件的危险因素，用Kaplan-Meier生存曲线分析流产事件对三阴性乳腺癌死亡率及主要不良心血管事件发生率的影响。结果:研究结果显示，将流产组与非流产组的基线进行比较，两组的年龄、吸烟史比率、饮酒史比例、高血压比率、使用右丙亚胺比率、放疗比率差异无统计学意义(P>0.05);而基线中有无手术史、化疗的疗程组间差异有统计学意义(P<0.05)。所有乳腺癌患者两组3年内主要不良心血管事件发生率为5.5%,全因死亡率约为15.7%,而心血管原因死亡率占1.5%。将流产组与非流产组进行比较，其中流产组3年内主要不良心血管事件发生率较高(15.6%vs 3.4%,P<0.05),全因死亡率较高(29.4%vs 11.0%,P<0.05),且流产次数越多，发生3年内主要不良心血管事件发生率越高(P<0.05)。流产组和非流产组的心血管死亡比率差异无统计学意义(7.8%vs 0.7%,P>0.05)。患者3年主要不良心血管事件的多因素Cox回归分析显示：有无流产、年龄、手术、化疗疗程、是否放疗是全部患者3年主要不良心血管事件发生率的独立危险因素；而吸烟史、高血压史、有无使用右丙亚胺指标与患者3年主要不良心血管事件发生率之间无显著相关性(P>0.05)。在亚组分析中，人工流产组与自然流产组在3年主要不良心血管事件发生率、全因死亡率较高、心血管死亡比率差异无统计学意义(P>0.05)。通过Kaplan-Meier生存分析，流产组与非流产组相比，3年主要不良心血管事件发生率较高，差异有统计学意义(P<0.05)。结论:流产可增加三阴性乳腺癌患者化疗后远期不良心血管事件的发生。

关键词：
三阴性乳腺癌
不良心血管事件
流产
雌激素受体
预测因素
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近年来，随着医疗技术的不断发展与进步，很多类型的肿瘤患者生存期不断延长、并以一种慢病的模式长期存活。同时，诸多研究显示，众多肿瘤幸存者死于非肿瘤原因，而心血管并发症是肿瘤患者除肿瘤进展之外的第一死亡原因。由此，一门新的交叉学科-肿瘤心脏病学应运而生[1-2]。乳腺癌是危害全球女性健康的主要疾病，居女性恶性肿瘤发病首位[3]。随着乳腺癌治疗技术的发展，越来愈多抗肿瘤药物上市，抗肿瘤药物在杀灭细菌的同时，会对肿瘤患者的心血管系统造成一定损伤[4]。

三阴性乳腺癌就是癌组织免疫组化结果为雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)和人表皮生长因子受体均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌病理类型的10%～20%。三阴性乳腺癌大多发生于绝经前的女性，三阴性乳腺癌的临床表现为发病年龄早，瘤体的体积大，远处转移的风险较高，内脏转移机会较骨转移高，脑转移概率也较高，预后较差[5]。在治疗前评估乳腺癌患者远期心血管风险，识别易发生不良心血管事件的高危患者，有助于临床医生及早预防及干预，改善患者的预后[6-7]。目前有不少关于流产与乳腺癌或者流产与心血管疾病之间的研究[6,8-9],但是有关流产对乳腺癌患者化疗后不良心血管事件影响的研究，国内外尚未有学者涉及。本研究探讨流产是否增加三阴性乳腺癌患者化疗后远期不良心血管事件的发生。根据有无流产病史，将患者分为流产组与非流产组。分别比较两组3年内主要不良心血管事件发生率，分析主要不良心血管事件的危险因素，旨在为临床提供参考。

1、资料与方法

1.1 一般资料

本研究为观察性队列研究。以2016至2019年我院诊断为三阴性乳腺癌的197例女性患者为研究对象。

1.1.1 入选标准

患者的入选标准为：①病理明确诊断为三阴性乳腺癌的女性患者，三阴性乳腺癌就是癌组织免疫组化结果为雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体均为阴性的乳腺癌；②乳腺癌确诊时年龄大于18岁；③既往有生育史。

1.1.2 排除标准

患者的排除标准为：①既往有心脏基础疾病，如冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌病、风湿性心脏病；②既往有严重肝肾疾病；③既往有精神类疾病；④患者或家属拒绝参与研究。

1.1.3 临床资料分组

根据有无流产病史将患者分为两组：①实验组：实验组有流产事件，亚组包括人工流产和自然流产，同时记录流产次数。②对照组：无任何流产事件。

1.2 基本治疗情况

将所有乳腺癌患者随访3年，记录死亡(心血管原因死亡率及全因死亡率)及主要不良心血管事件(心衰住院、心梗、脑卒中)发生情况。

1.3 资料收集

1.3.1 患者基线数据

详细记录所有乳腺癌患者的基线数据，包括以下各种数据：年龄、糖尿病史、高血压史、吸烟史、饮酒史、化疗疗程(化疗周期)、是否放疗、是否手术以及化疗过程中是否使用右丙亚胺，流产组中的流产方式及次数。其中患者的化疗方案主要为ACT联合化疗(即蒽环类药物、环磷酰胺、多西他赛)。手术史：在化疗之前是否进行手术，即是否为新辅助化疗。吸烟史的定义：连续或累计吸烟6个月或以上。饮酒史的定义：根据世界卫生组织(World Health Organization, WHO)标准，男性>80 g/d, 女性>40 g/d, 饮酒5年以上。

1.3.2 统计学分析

采用SPSS 29.0统计学软件对数据进行统计分析。正态分布的计量资料以均数±标准差

表示，组间比较采用单因素方差分析；偏态分布的计量资料用中位数表示；计数资料用率和构成比(%)表示，采用卡方检验和或Fisher确切概率法进行比较。P<0.05为差异具有统计学意义。用Kaplan-Meier法分析流产事件对三阴性乳腺癌死亡率(全因死亡率、心血管死亡率)及MACE发生率的影响；然后应用Log-rank法计算流产组、非流产组的死亡率以及MACE发生率有无统计学差异；最后用多变量Cox回归分析乳腺癌患者化疗后远期不良心血管事件的危险因素，并计算其OR值及95%可信区间，P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 患者基线数据的比较

对所有患者的临床基线数据进行分析。其中有流产组与非流产组进行比较，流产组中分两个亚组(自然流产组与人工流产组),年龄、吸烟史比率、饮酒史比例、高血压比率、使用右丙亚胺比率、放疗比率差异无统计学意义(P>0.05)。有无手术史、化疗疗程(化疗的周期)组间差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1流产组与非流产组基线指标比较n(%)

2.2 3年主要不良心血管事件比较

通过统计分析，结果显示所有乳腺癌患者的3年MACE (心衰、心梗、恶性心律失常)发生率为6.6%,全因死亡率15.7%;心血管原因死亡率2.5%。流产组与非流产组比较，流产组的MACE率(15.6% vs 3.4%,P<0.05)、全因死亡率(29.4% vs 11.0%,P<0.05)较高，且流产次数越多，发生3年内主要不良心血管事件发生率越高(P<0.05),见表2。流产组和非流产组间的心血管死亡比率差异无统计学意义(7.8% vs 0.7%,P>0.05);在流产患者的亚组分析中，人工流产与自然流产在3年MACE、全因死亡率、心血管原因死亡率均无统计学差异(P>0.05),见表3。其中流产组和非流产组间的心血管死亡比率差异无统计学意义，可能是收集样本少而造成的数据偏倚。

表2流产次数与不良心血管事件发生率n

表3流产组与非流产组不良心血管事件比较n(%)

2.3 多因素回归分析

患者3年MACE多因素Cox回归结果显示，有无流产史、年龄、是否手术、化疗疗程、是否放疗是全部患者3年MACE发生率的独立危险因素，其中。而吸烟史、高血压史、有无使用右丙亚胺指标与患者3年MACE发生率之间无显著相关性(P>0.05),见表4。

表4患者3年主要不良心血管事件的Cox多因素回归分析

2.4 Kaplan-Meier生存分析

用Kaplan-Meier曲线对所有患者3年生存分析进一步显示，整体生存时间均数为33.675个月，1年生存率为97.4%,2年生存率为89.8%,3年生存率为82.9%。有无流产患者的MACE发生率有统计学意义(P<0.05),流产组的生存时间均数低于未流产组。说明流产可增加三阴性乳腺癌患者远期不良预后的发生，见表5,图1。

3、讨论

随着肿瘤心脏病学这一概念逐渐在国内普及，肿瘤患者的心血管问题日益受到大家的关注，成为热点话题。在一项前瞻性临床研究中，肿瘤治疗相关心血管毒性可导致2%～3%的受试者出现心功能不全，在回顾性研究中该比例则高达26%[10]。由于越来越多心血管安全性不明的抗癌药物的批准，肿瘤患者的心血管疾病发病率可能越来越高。因而近些年来诞生了一门新的交叉领域-肿瘤心脏病学。肿瘤心脏病学是一门研究肿瘤患者心血管疾病的学科。肿瘤患者心血管疾病的发生可以早于恶性肿瘤的诊断，或由于肿瘤本身以及抗肿瘤治疗引起。根据导致的心脏毒性是否可逆，将抗肿瘤药物分为Ⅰ型及Ⅱ型。Ⅰ型是指所造成的心脏毒性是不可逆的，比如临床上常用的蒽环类药物。随着药物剂量增加毒性也随之增加，其导致的心脏毒性与累积剂量、时间有关系。Ⅱ型是指所造成的心脏毒性是可逆的，及时干预能够有效缓解心脏毒性。不过这种分类也有局限性，如归为Ⅱ型药物的曲妥珠单抗，也会造成不可逆的心脏毒性[11-12]。

表5各项单因素与患者死亡的Kaplan-Meier生存分析

图1 Kaplan-Meier生存曲线对所有三阴性乳腺癌患者化疗后3年的生存分析

广大临床医生和学者通常将重点集中于心脏毒性出现之后的治疗，反而忽视了前期对肿瘤患者不良心血管事件风险的预测。首先，肿瘤内科医生对于心血管不良事件的认识不足。多数肿瘤科医生并不清楚心血管毒性诊疗的规范疗程，在出现严重的心血管不良事件后才开始关注，这将延误患者的干预时机。第二，轻易停止化疗等治疗方案。在抗肿瘤治疗过程中，一旦出现心脏毒性，很多肿瘤科医生直接放弃核心的化疗方法，事实上，对于早期出现的心脏毒性，越早干预，其心脏毒性恢复的比例越高。所谓“防患于未然”,在化疗前如果能正确评估肿瘤患者危险因素，识别出高危患者，严密监控此类患者，将有助于临床医生的诊疗工作，并且改善患者的预后[13]。

乳腺癌患者化疗后发生不良心血管事件十分常见，临床上常用的化疗药物，如蒽环类药物、烷化剂类药物、靶向药物等，严重影响了患者的抗肿瘤治疗以及预后。乳腺癌与心血管疾病具有多个共同危险因素，比如年龄、血脂、糖尿病史、饮食、饮酒史、吸烟史、是否运动等[14-15]。根据目前的研究显示，流产与心血管疾病相关，同时流产也是导致乳腺癌的独立危险因素。流产和心血管疾病、肿瘤，这三者之间可能存在某种潜在的联系，但是目前国内外尚无关于流产对乳腺癌患者化疗后远期心血管不良事件影响的研究。

目前有研究发现，与流产相关的新陈代谢、激素和凝血机制的变化可能会导致心血管疾病的发生。女性如果有流产病史，不论是人工流产、自然流产，都会导致远期患有不良心血管事件的概率增加[16]。目前对于流产是否导致乳腺癌的患病率增加尚有争议，但是不能否认流产在乳腺癌中的影响。综合目前已有研究，流产和心血管疾病、肿瘤三者之间可能存在潜在的联系。流产可能是乳腺癌和心血管疾病发病的共同危险因素，正确处理流产在乳腺和心血管疾病中的关系，评估流产对乳腺癌患者远期不良心血管事件的影响，能够在临床上指导医生对高危患者进行监测。

本研究结果显示流产可增加三阴性乳腺癌患者远期不良心血管事件的发生，建议对有流产病史的患者进行严密监测和长期随访，以期进行提前的干预，改善患者的预后。目前国内外尚无此领域的研究，因此本研究填补了此领域的空白。本研究全面分析了流产对乳腺癌患者化疗后不良心血管事件以及死亡率的影响，但因为并未采集患者BMI、炎性指标、血脂血糖等指标，在临床上这些指标对于患者的预后都有影响，在一定程度上会导致结果误差；且本研究样本量较小、具有地域局限性，对患者的随诊主要通过电话询问方式，不能代表广大临床的实际情况；另一方面，未对患者进行是否绝经的统计，这对于流产患者预后十分重要。因此综上所述，本研究不能排除潜在的混杂因素。本研究得出的结论，流产可增加三阴性乳腺癌患者远期不良心血管事件的发生，仅能为临床工作提供参考意见，有待临床进行大规模的研究加以验证。

参考文献:

[1]姜萌,卜军.肿瘤心脏病学研究年度进展2022[J].中华医学杂志,2023,103(6):457-460.

[2]王阿曼,方凤奇,夏云龙,等.肿瘤靶向治疗的心血管毒性研究进展[J].现代肿瘤医学,2018,26(2):291-296.

[3]周彦君,李秋月,胡宇乐,等.乳腺癌蒽环类化疗相关心脏毒性早期识别及预防的研究进展[J].中华护理杂志,2023,58(7):816-821.

[5]陈安莉,沈浩元,王舒.三阴性乳腺癌新辅助治疗的临床研究进展[J].现代肿瘤医学,2023,31(3):566-571.

[7]杨开华.三阴性乳腺癌预后的影响因素[J].中国当代医药,2023,30(2):109-113.

[15]李佳名,刘俊兰,陈侠,等.乳腺癌治疗相关心血管不良事件的诊治进展[J].现代肿瘤医学,2020,28(08):1394-1397.

文章来源:程星星,郭俊,吴疆,等.流产增加三阴性乳腺癌患者化疗后远期不良心血管事件的发生[J].现代肿瘤医学,2024,32(17):3254-3259.