乳腺癌为女性高发恶性肿瘤[1]，骨骼是晚期乳腺癌最常见的转移部位[2-3]，约占转移病例的70%，导致骨骼相关事件的高发病率[4-5]。乳腺癌骨转移本身预后良好，但由于骨微环境的复杂性，易形成乳腺癌细胞与骨微环境之间的恶性循环，造成溶骨性转移。肿瘤细胞播散到骨微环境中的机制复杂，较为认可的是具有高骨向性的散播性肿瘤细胞（Digestive tract cancers,DTC）随着血管到达骨静脉/小动脉，并通过多种机制促进DTC不断黏附在成骨细胞或间充质干细胞上，使成骨细胞功能下降，随后通过募集破骨细胞造成溶骨性转移瘤，并产生2次脏器转移（如肺、肝和脑）[6-7]。这一过程中产生的细胞因子，又可以再次支持肿瘤细胞增殖，如此形成恶性循环[8]。见图1。症状包括严重骨痛、病理性骨折、高钙血症和骨髓浸润等[9]，严重威胁患者的生存周期和生活质量。

目前临床可供选择的骨转移治疗药物相对有限，以唑来膦酸和地舒单抗为代表的抗骨吸收药物虽然在增强骨骼和改善生活质量方面有效，但是其引发的肾毒性、低钙血症等不良反应限制了其应用范围[4-5]，亟需寻找新的疗法。雷公藤为卫矛科植物雷公藤Tripterygium wilfordii Hook.f.的干燥根或根的木质部，具有消肿止痛、活血通络、祛风除湿的功效。其主要有效成分有雷公藤红素（Cstastrol,CST）和雷公藤甲素（Triptolide,TPL）等。临床研究[10-12]发现，雷公藤有效成分治疗乳腺癌和骨关节炎等相关疾病的疗效较好。因此，本文对雷公藤活性成分防治乳腺癌以及调控骨微环境的药理研究进行总结，以期为乳腺癌及其骨转移恶性循环的临床治疗提供思路。

图1 乳腺癌的骨转移病理机制

1、雷公藤抑制乳腺癌的作用机制

1.1 抑制乳腺癌细胞生长和增殖

抑制肿瘤细胞增殖的一个重要方法是阻滞肿瘤细胞周期。细胞周期的调控与细胞周期蛋白（Cyclin）、Cyclin依赖性激酶（Cyclin-dependentkinase,CDK）相关。研究表明，CST及其衍生物可通过降低CyclinD1和CyclinB1、上调CDK-1表达诱导细胞周期阻滞，将人乳腺癌细胞MCF-7细胞周期阻滞在G2/M期[13-14]。TPL可通过肿瘤抑制基因（P53）抑制双微体同源基因2(Mouse doubleminute2,MDM2）的表达，降低蛋白激酶B(Protein kinase B,AKT）活性，进而将MCF-7、MDA-MB-468和MDA-MB-231的细胞周期阻滞于G0/G1期，而和阿霉素联用后可将MCF-7细胞周期阻滞于S期[15-17]。以神经生长因子诱导的基因B(Nerve growthfactor-induced gene B,NGFI-B）/细胞核激素受体（Nuclearhormonereceptor,NuR77）为靶点的CST衍生物XS606通过抑制NuR77和丝/苏氨酸激酶1(Polo-likeKinase 1,PLK1）相互作用，将MCF-7、MDA-MB-231和PyMT小鼠原发性乳腺癌原代细胞周期阻滞于G2/M期[18]。人类X射线修复交叉互补基因1(X-raycrosscomplementingprotein1,XRCC1）和多聚ADP核糖聚合酶1[Poly (ADP-ribose) polymerase1,PARP1]是碱基切除修复和单链断裂修复的重要因子。TPL可以通过下调XRCC1/PARP1，阻碍DNA修复，抑制人乳腺癌细胞BT549和MDA-MB-231增殖[19]。综上所述，雷公藤活性成分可通过多种途径靶向细胞周期蛋白、抑制生长因子诱导基因以及阻碍DNA修复，阻滞乳腺癌细胞生长和增殖。

1.2 抑制乳腺癌细胞迁移和侵袭

上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition,EMT）常发生在肿瘤侵袭和转移的开始，是恶性肿瘤侵袭、转移的早期征象，高骨向性肿瘤细胞可通过EMT过程定植于骨微环境[20]。研究表明，雷公藤及其活性成分可以抑制肿瘤细胞EMT过程从而抑制肿瘤细胞迁移和侵袭。CST通过促进果蝇抗成形素蛋白家族成员1(Mothersagainstdecapentaplegichomolog1,SMAD1）的磷酸化，增强激活素A受体1(Activin receptor type-1,ACVR1）/SMAD1信号，促进跨膜蛋白100(Transmembrane protein100,TMEM100）表达，抑制转化生长因子β(Transforming growth factor beta,TGF-β）信号通路，以及通过下调E3泛素连接酶Hakai(E3 Ubiquitin-Ligase Hakai,Hakai）和钙黏蛋白（Neural-cadherin,N-cadherin）的表达，上调上皮细胞黏附蛋白（Epithelial-cadherin,E-cadherin）的表达，从而抑制EMT过程[21-22]。TPL可以通过抑制细胞外调节蛋白激酶（Extracellular signalrelated kinase,ERK）磷酸化、下调核因子κB(Nuclear factor kappa-B,NF-κB）和激活子蛋白1(Activator Protein-1,AP-1）的活性来降低基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases,MMP）的表达，抑制MCF-7细胞迁移和侵袭能力[23]。从雷公藤中分离得到的化合物T-96可以通过降低组蛋白去甲基化酶（Lysine specific demethylase 1,LSD1）的表达，下调磷脂酰肌醇激酶（Phosphatidylinositol3-kinase,PI3K）/AKT和TGF-β信号通路来抑制人乳腺癌细胞SUM-1315、MDA-MB-231和小鼠乳腺癌细胞4T1的EMT过程[24-25]。小分子RNA(MicroRNAs,miRNAs）与多种肿瘤的发生发展及侵袭转移存在着密切关系，可以通过抑制靶mRNA翻译或诱导靶mRNA降解调控基因表达，参与肿瘤的发生发展及侵袭转移。CST可通过上调miR-184，抑制乳腺癌细胞的EMT过程，降低细胞侵袭和迁移能力[26]。TPL可通过上调miR-146a，下调小G蛋白超家族（Small G protein superfamily,Rho GTPase）的表达，抑制MDA-MB-231细胞EMT过程[27]。由此可见，雷公藤可通过抑制EMT过程和调控miRNA途径抑制乳腺癌细胞迁移和侵袭。

1.3 诱导乳腺癌细胞凋亡

导致细胞凋亡的主要途径有线粒体应激、内质网应激参与的内源性途径和死亡受体介导的外源性途径。半胱天冬酶（Cysteinyl aspartatespecificproteinase,Caspase）在细胞凋亡途径中起着核心作用，是药物开发的一个关键靶点[28]。CST可通过降低MDA-MB-231细胞线粒体膜电位（Mitochondrial membrane potential,MMP）和抑制B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（B-cell lymphoma-2,Bcl-2）蛋白表达，升高细胞活性氧（Reactive oxygen species,ROS）水平，促进Bcl-2相关的X蛋白（Bcl-2-associated X protein,Bax）、裂解的胱天蛋白酶3(Cleaved caspase-3,Cle-Casp3）和细胞色素C(Cytochromec,Cytc）的表达，进而诱导细胞凋亡[29]。CST衍生物11i可以通过降低MMP，增加线粒体膜的去极化诱导MCF-7细胞凋亡[14]。除作用于线粒体外，CST可上调凋亡相关蛋白CleavedPARP与Bax表达，并下调Bcl-2表达，诱导内质网应激标志蛋白（Heavy-chain bindingprotein,BIP）表达升高，蛋白激酶R样内质网激酶（PKR-like ER kinase,PERK）通路和肌醇响应蛋白1(Inositol requiring 1,IRE1）通路中磷酸化蛋白激酶R样内质网激酶（Phospho-PERK,p-PERK）、转录激活因子4(Activating transcription factor 4,ATF4）表达增加，ATF6通路中的Cleaved ATF6水平增加介导细胞凋亡[30]。TPL通过调节核因子E2相关因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2）抑制谷胱甘肽（Glutathione,GSH）的表达，进一步促进膜脂过氧化，促进小鼠EMT6型乳腺癌细胞凋亡[31]。此外，纳米递药体系具有靶向肿瘤细胞、减少正常组织毒性和体内清除的特点，可精准诱导肿瘤细胞凋亡。例如，CST和靶向蛋白水解嵌合体（Proteolysis targeting chimeras,PROTACs）结合产生的化合物6a[32]与TPL和透明质酸-维生素E琥珀酸和聚β-氨基酯聚合物组成的纳米粒[33]，可通过激活Bcl-2/Bax/Cleaved caspase-3凋亡通路诱导4T1、MCF-7和MDA-MB-231细胞凋亡。综上所述，雷公藤活性成分主要通过线粒体和内质网途径诱导乳腺癌细胞凋亡，阻止乳腺癌转移。

1.4 诱导乳腺癌细胞自噬

细胞可以通过“自食”行为降解有害蛋白和受损细胞器，进而维护细胞内环境稳定。自噬相关基因或蛋白的缺失会促进乳腺癌的发展。研究发现，自噬相关蛋白12(Ubiquitin-like proteinATG12,ATG12）和自噬调控基因（Beclin-1,BECN1）调节的自噬蛋白1(Activating molecule in BECN1-regulated autophagy protein 1,AMBRA1）会因为miR-3653的高表达而抑制自噬过程，促进肿瘤的发生和发展[34]。TPL可以上调MCF-7细胞中自噬相关蛋白微管相关蛋白1轻链3B(Microtubule-associated protein 1 light chain 3 beta,LC3B）的激活体（LC3BⅡ）和BECN1表达，下调细胞自噬受体蛋白（p62）表达，促进细胞自噬[35]。CST衍生物11i诱导MCF-7细胞自噬是通过促进丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase,MAPK）家族丝裂原激活蛋白（p38）和ERK1/2磷酸化，增加自噬相关基因LC3A/B、LC3B和Beclin-1的表达，以及降低p62的蛋白水平来实现的[14]。雷公藤活性成分可通过诱导乳腺癌细胞自噬相关基因的表达增加来促进肿瘤细胞“自食”，以维持组织的稳态，进一步抑制肿瘤细胞生长和转移。

1.5 抑制乳腺癌组织血管生成

血管生成是恶性肿瘤生长和转移的一个重要途径，其中血管内皮生长因子（Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）能够促进血管内皮细胞增殖，诱导肿瘤附近的正常毛细血管生成新的毛细血管分支，为肿瘤细胞输送营养物质，从而促进肿瘤的生长。因此，阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤新生血管形成可削弱肿瘤的生长和转移能力。TPL可显著降低人乳腺癌细胞Hs578T和MDA-MB-231的VEGFA的表达，并通过抑制ERK1/2进而下调缺氧诱导因子1α(Hypoxia induciblefactor1-α,HIF1-α），抑制乳腺癌血管生成[36]。同时，TPL通过抑制Twist相关蛋白1(Twistrelated protein 1,Twist1）下调人乳腺癌细胞BT-549、MDA-MB-231和MDA-MB-468中跨膜受体蛋白1(Neurogeniclocusnotchhomologprotein1,Notch-1）的表达和NF-κB的磷酸化，从而降低神经钙黏蛋白（Neural-cadherin,N-cadherin）、血管内皮钙黏蛋白（Vascularendothelial-cadherin,VE-cadherin）和血管内皮细胞生长因子受体2(Vascular Endothelial Growth FactorReceptor2,VEGFR2）的表达，抑制血管生成[37]。CST通过抑制由表皮生长因子（Epidermal GrowthFactor,EGF）促进的非受体型蛋白酪氨酸激酶家族（Tyrosine-proteinkinaseJAK1,JAK1）的磷酸化，降低信号传导及转录激活蛋白（Signal transducer and activator of transcription 3,STAT3）的表达，抑制原癌基因（Mycproto-oncogeneprotein,C-myc）的表达，进而抑制肿瘤血管生成[38]。抑制血管生成作为肿瘤治疗的一种重要策略，雷公藤活性成分通过多种机制破坏肿瘤的血液供应网络，阻止其生长和转移，为乳腺癌的综合治疗提供了一种有力的手段。

1.6 调控雌激素水平

雌激素受体位于乳腺癌细胞的表面，该受体激活会促进信号通路传导，促使细胞增殖和生长。在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中，其信号传导过程异常活跃，导致乳腺癌细胞的过度增殖。抑制雌激素是乳腺癌治疗的主要策略之一，尤其是对于ER+的乳腺癌患者，这种治疗方法旨在削弱或中断癌细胞对雌激素的依赖性，从而降低癌症转移至骨部位的概率。TPL可以通过下调雌激素受体相关的ERα、ERβ和丝裂原活化蛋白激酶1和2(Mitogen-activated protein kinases 1 and 2,MEK 1/2）的蛋白表达及磷酸化水平，抑制MEK/ER信号通路，发挥对4T1细胞的抑制作用[39-40]。TPL可以上调MDA-MB-468细胞p53的表达，下调类固醇激素受体（Androgenreceptor,AR）的表达，抑制细胞增殖和侵袭，促进细胞凋亡[41]。然而，雷公藤调控雌激素的影响是多面的，雌激素水平降低会导致对破骨细胞的抑制作用减弱，破骨细胞凋亡率减少，造成骨吸收。

2、雷公藤调控骨微环境稳态

肿瘤骨转移和骨丢失之间的关系是一个复杂的相互作用网络，骨转移恶性循环会使骨微环境稳态失调，造成严重的骨损伤。成骨细胞诱导的骨形成可以维持肿瘤细胞的休眠状态，而破骨细胞诱导的骨吸收会激活休眠的肿瘤细胞，造成溶骨性骨转移瘤。雷公藤活性成分可以通过抑制破骨细胞诱导的骨吸收，调控成骨细胞的骨形成以及促进骨髓间充质干细胞向成骨方向的转化来抑制骨转移恶性循环。

2.1 抑制破骨细胞增殖、分化与募集

NF-κB配体（Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Ligand,RANKL）是一种破骨细胞生成所必需的细胞因子，在成骨细胞中作为膜相关细胞因子表达，kappa B抑制因子激酶（Inhibitor of kappa B kinase,IKK）复合物是RANKL信号的关键组成部分[42]。破骨细胞前体（Osteoclast precursorcells,OCPs）表达的RANK(RANKL受体），通过细胞间相互作用识别成骨细胞表达的RANKL，并在M-CSF的存在下分化为破骨细胞[43]。TPL通过抑制RANKL诱导的NF-κB的活化以及RANKL诱导的p38、ERK和c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminal kinase,JNK）的激活，抑制NF-κB、P65和NF-κB抑制蛋白α(NF-kappa-B inhibitor alpha,IKBα）的磷酸化，下调细胞凋亡抑制蛋白（Cellular inhibitor of apoptosis protein 2,CIAP2）、IL-1α、IL-1β、TNF-α水平诱导破骨细胞前体凋亡，抑制热休克蛋白（Heat ShockProtein90,HSP90）表达、抑制泛素连接酶（TNFreceptorassociatedfactor6,TRAF6）/核因子性活化T细胞转录因子1(NuclearfactorofactivatedT cells 1,NFATc1）信号，从而抑制破骨细胞分化[44-49]。CST通过抑制NF-κB和MAPK通路激活，抑制TGF-β活化激酶（Nuclear receptor subfamily 2 group C member2,TAK1）的募集，抑制IKK与接头蛋白无酶活性的调控骨架蛋白（Inhibitor of kappa B kinase gamma,IKKγ）的结合，下调NF-κB、p65以及MAPK的表达，进一步抑制合成AP-1的原癌基因（c-fos、c-jun）和NFATc1等特定转录因子的表达，最终抑制破骨细胞分化[50-53]。此外，动物实验验证了TPL可降低骨吸收标志物抗酒石酸酸性磷酸酶5b(Serumtartrateresistant acid phosphatase 5b,Tracp 5b）水平，提高大鼠骨密度、骨体积/总体积比值、骨小梁厚度、骨小梁数目和骨小梁间距[54]。由此可见，雷公藤活性成分通过抑制破骨细胞成熟和分化、诱导破骨细胞凋亡，从而抑制破骨细胞诱导的骨吸收，进一步抑制骨吸收诱导的休眠期肿瘤细胞激活，从而预防并抑制肿瘤骨转移恶性循环的发生[55]。

2.2 调控成骨细胞增殖和分化

成骨细胞的增殖、分化和矿化是骨形成和骨重建的关键因素，在维持骨代谢平衡、促进骨骼发育中发挥着重要的作用。TPL能够抑制NF-κB的磷酸化并且抑制TNF-α对成骨细胞分化的抑制作用[56]。但也有报道[57-58]，雷公藤能抑制成骨细胞增殖，诱导成骨细胞凋亡。这可能与雷公藤作用于肿瘤和骨微环境所处的不同阶段有关。CST能抑制TAK1对RANK和TNF受体的募集，抑制RANKL诱导的NF-κB活化和成骨细胞相关的ERK信号传导，减少成骨细胞数量[59]。此外，CST可以通过阻止IL-1β诱导的TAK1激活，抑制成骨细胞的生长、分化和骨结节的形成[52]。综上所述，雷公藤对成骨细胞的作用是多方面的，一方面能够抑制TNF-α对成骨细胞分化的抑制作用，促进骨形成；另一方面可通过抑制IL-1β、阻止TAK1激活、抑制ERK信号传导和抑制NF-κB活化等方式来抑制成骨细胞生长、诱导成骨细胞凋亡，抑制骨保护作用的发挥。

2.3 促进骨髓间充质干细胞分化

骨髓间充质干细胞（Bone mesenchymal stem cells,BMSCs）具有自我更新和多向分化的能力，在一定条件的刺激和诱导下，可分化为成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞等。雷公藤可以促进BMSCs增殖，并诱导向成骨细胞分化，在平衡骨代谢和维持骨结构稳定中发挥重要的作用。CST通过腺苷酸活化蛋白激酶（AMP kinase,AMPK）/沉默信息调节因子-胃亚蛋白酶-1α(NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-1-Gastricsin-1-alpha,SIRT1-PGC-1α）信号通路促进BMSCs的成骨细胞分化并且减轻去卵巢小鼠和老年小鼠的骨质流失[60]。TPL可以通过抑制PI3K/AKT/NFATc1通路来抑制RANKL诱导的BMSCs的破骨细胞生成，从而抑制破骨细胞的骨吸收功能[61-62]。因此，雷公藤可促进BMSCs向成骨细胞分化，有利于抵抗恶性循环所造成的骨丢失。

3、其他

肿瘤免疫微环境可动态调控肿瘤的发生、发展及转移。骨髓具有独特的免疫特性，不成熟的免疫细胞，特别是髓细胞可能对适应性免疫产生负面影响。程序性死亡配体1(Programmed cell death1 ligand 1,PD-L1）表达于多种肿瘤细胞表面且高度参与肿瘤免疫逃逸过程。TPL可显著逆转三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer,TNBC）患者来源肿瘤细胞中干扰素γ(Interferon-γ,IFN-γ）诱导的PD-L1增多[63]。TPL与IFN-γ水凝胶联合给药可显著诱导细胞毒性CD8+T淋巴细胞活化，调节肿瘤微环境并抑制肿瘤的免疫逃逸[64]。一项对40名乳腺癌患者进行的跟踪随访发现，经过雷公藤联合黄芪、白术、防风、红豆杉、干蟾皮组成的加味玉屏风散治疗后，患者的血清中组蛋白（B7-H2和B7-H3）表达水平下降，并抑制肿瘤免疫逃逸，增强机体免疫应答[4]。这表明雷公藤能够增强抗肿瘤免疫细胞活性，削弱免疫抑制细胞的功能和活性，激活机体整体免疫。

雷公藤活性成分抑制乳腺癌及其骨转移恶性循环作用机制见图2。TPL、CST及其衍生物能够通过调控细胞生命周期和转移、干预细胞自噬、抑制肿瘤血管生成、调节免疫因子、调控成骨-破骨轴等途径发挥抗乳腺癌及其骨转移作用。见表1。

图2 雷公藤活性成分抑制乳腺癌及其骨转移恶性循环的作用机制

4、讨论

由于乳腺癌本身的难治性，加之骨微环境的复杂性，亟需积极开发新的治疗药物。雷公藤具有抗肿瘤和调控骨微环境的作用，有助于阻断乳腺癌及其骨转移形成的“恶性循环”。雷公藤及其活性成分可以多种方式作用于乳腺癌细胞及恶性循环的每个环节。如调控肿瘤细胞的生命周期和转移能力，促进细胞程序性死亡，以及调控骨微环境中间充质干细胞分化、成骨-破骨轴和免疫细胞等。临床上针对上述靶标的药物仅作用于单靶点，易产生耐药性，而雷公藤具有多成分、多靶点的作用特点，可联合用药、减少剂量并增强疗效。

雷公藤在乳腺癌及其骨转移的治疗应用研究中仍具有一定的局限性。例如对雷公藤的物质基础和药效活性成分的研究较少；雷公藤化学成分丰富多样，临床上多以整体活性成分群发挥药效，含量低的小分子也可能有相关的药理活性，但此类化合物较难被鉴定和分离。目前的研究大多集中在TPL和CST等化合物，建议结合谱学技术，采用高通量方法进一步发现雷公藤的药效活性成分。骨微环境是十分复杂的整体组织，体外单细胞层面的药效学研究难以全面地模拟体内微环境，而体内模型成本高、效率低，可考虑采用类器官、高维度多细胞共培养[65]、3D打印技术[66]等体外模型，并通过单细胞测序等手段，更好地进行药物高通量筛选和作用机制研究。由于雷公藤有一定的毒性已限制了其临床应用，应进一步开展雷公藤的毒理学及配伍研究，以拓展其应用范围，提升安全性。

表1 雷公藤活性成分抑制乳腺癌及其骨转移恶性循环作用机制的研究成果

综上所述，雷公藤可多成分、多靶点、多通路调控“肿瘤-骨微环境”，抑制乳腺癌及其骨转移“恶性循环”，可为乳腺癌患者提供一种有前景的潜在治疗策略，也为雷公藤的新药研发提供了参考。

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基金资助:国家自然科学基金面上项目(21775061); 山东省高等学校青创人才引育计划(2021505031); 济南市“新高校20条”资助项目(202228085);

文章来源:张静,李静蔚,陈子超,等.雷公藤治疗乳腺癌及其骨转移的药理研究进展[J].中药新药与临床药理,2024,35(08):1272-1280.