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乳腺癌化疗患者骨髓抑制风险预测模型的构建与验证

2024-02-01 354 上传者：管理员

摘要：目的探讨乳腺癌化疗患者骨髓抑制风险因素，构建风险预测模型。方法采用便利抽样法，选取2022年3-10月十堰市某三级甲等医院270例乳腺癌患者，其中2022年3-7月的189例作为建模组，2022年8-10月的81例作为验证组。采用受试者特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)下面积(area under the curve, AUC)和Hosmer-Lemeshow拟合优度检验模型的预测效果，绘制模型列线图。结果建模组和验证组骨髓抑制发生率分别为66.14%和80.25%。患者手术、化疗前白细胞、血红蛋白与血小板水平是骨髓抑制的独立影响因素(均P<0.05)。建模组和验证组的AUC分别为0.767和0.755。结论本研究构建的风险预测模型可预测乳腺癌化疗患者骨髓抑制风险，可为医护人员早期制订干预措施提供参考。

关键词：
乳腺癌
列线图
化疗
恶性肿瘤
骨髓抑制
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乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤，新发病例和死亡人数分别占全球的12.2%和9.6%,化疗为其常规治疗方法之一[1],可提高保乳率及5年生存率[2]。化疗诱导的骨髓抑制(disease-induced myelosuppress, CIM)是与治疗相关的一种主要并发症，主要由骨髓中增殖的造血干细胞和祖细胞受到细胞毒性损伤而引起，导致红细胞、白细胞(即中性粒细胞和/或白细胞)和/或血小板的生成减少[3]。CIM发生率高达40%,其可延缓化疗进程，甚至危及生命[4]。早期识别风险因素，预防骨髓抑制的发生，可帮助患者完成化疗周期，改善临床结局[2]。目前，临床上对乳腺癌化疗患者骨髓抑制风险的预测工具较少，难以早期发现疾病风险。列线图模型是医学中较为常用的风险评估工具，利于医护人员对风险的快速识别[5]。因此，本研究探讨乳腺癌化疗患者骨髓抑制的影响因素，构建风险预测模型，为医护人员早期制订个体化干预策略提供参考。

1、对象与方法

1.1研究对象

采用便利抽样法选取2022年3-10月十堰市某三级甲等医院收治的乳腺癌化疗患者为研究对象。纳入标准：经中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021版)中病理形态检查明确诊断为乳腺癌[6];接受化学治疗；年龄≥18岁；意识清楚，可配合完成调查。排除标准：合并肝肾功能衰竭、其他原发肿瘤或全身感染性疾病；化疗前已出现骨髓抑制或预防性使用升高白细胞药物；正在参与影响骨髓抑制的其他研究；接受其他治疗(如内分泌治疗、免疫治疗等);化疗中断或放弃化疗者；病例资料不全。本研究已获得医院伦理委员会批准(2023KS48),调查对象均知情同意。研究者通过文献回顾和专家函询后筛选出16个预测因子，根据建模样本量计算公式要求[7],每个自变量需要发生CIM患者5～10例[8],乳腺癌患者CIM发生率为47.9%[9],同时考虑20%无效样本，计算所需样本量为200例，本研究最终收集样本270例。按7∶3比例，2022年3-7月的189例患者作为建模组，2022年8-10月的81例患者作为验证组。

1.2研究方法

1.2.1研究工具

(1)危险因素调查表：通过文献回顾与专家函询，依据调查实施的可行性及前期研究基础，确定本研究调查工具。主要包括：①一般资料：性别、年龄、身高、体质量指数(body mass index, BMI);②乳腺癌患者化疗相关参数：肿瘤分期、骨转移、化疗方案、目前所处化疗周期、手术；③卡氏功能状态量表(Karnofsky performance status scale, KPSS):该量表于1948年由Karnofsky等编制，Cronbach’sα系数>0.97[10,11],共10个条目，依据患者健康状况分别被划分为11个等级，总分0～100分。100分为正常，无症状体征；90分为可正常活动，有轻微症状体征；80分为勉强进行正常活动，有一些症状或体征；70分为生活能自理，但不能维持正常生活和工作；60分为生活大部分自理，偶需帮助；50分为常需要照护；40分为生活不能自理，需要特别帮助与照护；30分为生活严重不能自理；20分为病重，需住院支持治疗；10分为病危，临近死亡；0分为死亡；④实验室指标：化疗前白细胞计数、中性粒细胞绝对值、血小板计数、血红蛋白、白蛋白、前白蛋白、谷氨酰基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、肾小球滤过率、血肌酐等。(2)骨髓抑制情况调查表：选取世界卫生组织(World Health Organization, WHO)抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分度标准[12]判定患者骨髓抑制程度，分为Ⅰ～Ⅳ度共4个级别，指标主要包含白细胞、中性粒细胞、血小板、血红蛋白。Ⅰ度为白细胞(3.0～3.9)×109/L、中性粒细胞(1.5～1.9)×109/L、血小板(75～79)×109/L、血红蛋白(95～109)g/L;Ⅱ度为白细胞(2.0～2.9)×109/L、中性粒细胞(1.0～1.4)×109/L、血小板(50～75)×109/L、血红蛋白(80～94)g/L;Ⅲ度为白细胞(1.0～1.9)×109/L、中性粒细胞(0.5～0.9)×109/L、血小板(25～49)×109/L、血红蛋白(65～79)g/L;Ⅳ度为白细胞<1.0×109/L、中性粒细胞<0.5×109/L、血小板<25×109/L、血红蛋白<65 g/L。以上4项指标中，至少1项达到Ⅰ度及以上者则被认定为骨髓抑制，取严重程度最高1项作为最终分度结果。

1.2.2资料收集与质量控制方法

患者一般资料与乳腺癌相关参数通过电子病历系统收集，KPSS评分在患者入院时评估完成，化疗前实验室指标在患者入院24 h内完成收集，化疗后实验室指标在化疗后7 d完成收集，所有参与资料收集者均经过统一培训，保证研究一致性。数据资料使用Epidata 3.1软件双人核对录入，专人保管并对10%的数据进行核查，确保数据录入的准确性。

1.3统计学处理

采用SPSS 26.0及R 4.0.2软件进行统计分析。计量资料中符合正态分布者采用

表示，组间比较使用t检验；计数资料使用频数、百分比表示，组间比较使用χ2检验或Fisher确切概率法。使用Logistic回归进行独立影响因素的确定和预测模型的构建。使用Hosmer-Lemeshow验证模型拟合度，P值越大拟合度越好(P>0.05)。通过R 4.2.1绘制模型列线图与受试者特征曲线(receiveroperating characteristic curve,ROC),评价建模组和验证组预测效果。检验水准α=0.05。

2、结果

2.1研究对象一般资料

本研究共纳入患者270例，均为女性，年龄30～70岁，平均(49.25±8.42)岁。BMI(kg/cm2)<18.5者7例(2.59%),(18.5～24.0)者144例(53.33%),>24.0者119例(44.07%)。骨髓抑制发生率为70.37%;建模组和验证组骨髓抑制发生率分别为66.14%(125/189)和80.25%(65/81)。建模组中Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制发生率分别为37.04%(70/189)、22.22%(42/189)、6.35%(12/189)、0.53%(1/189),验证组中Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制发生率分别为46.91%(38/81)、27.16%(22/81)、6.17%(5/81)和0.00%(0/81)。

2.2建模组患者CIM单因素分析

依据是否发生骨髓抑制将建模组数据分为非骨髓抑制组和骨髓抑制组，两组在年龄、BMI、肿瘤分期、骨转移、化疗方案、目前所处化疗周期、化疗前血清白蛋白、前白蛋白、谷氨酰基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、肾小球滤过率、血肌酐、KPSS评分上差异均无统计学意义(均P>0.05,表略),两组手术、化疗前白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板差异有统计学意义(均P<0.05),见表1。

表1建模组患者CIM单因素分析[N=189,n(%)]

2.3建模组患者CIM多因素分析及模型构建

将单因素分析中P<0.05的变量进行多因素分析，自变量赋值见表2。结果显示，手术、化疗前白细胞、血红蛋白与血小板水平是患者CIM的独立影响因素(P<0.05),见表3。构建模型为Z=0.999-0.961×手术+1.629×化疗前白细胞+3.099×化疗前血红蛋白-0.611×化疗前血小板，绘制列线图，见图1。列线图中每个危险因素均有对应分值，将模型中4项指标的分值汇总后得到总分，从总分所在位置向下画垂直线，其与发生概率坐标相交处数值即为乳腺癌患者CIM风险。

表2自变量赋值

2.4乳腺癌患者CIM风险预测模型的验证

根据预测模型计算患者骨髓抑制风险概率，以骨髓抑制为状态变量，预测概率为检验变量，绘制建模组和验证组ROC曲线，如图2和图3。建模组与验证组ROC曲线下面积(area under the curve, AUC)值及95%置信区间(confidence interval, CI)见表4。通过R 4.0.2绘制建模组与验证组校准曲线，如图4和图5。

表3乳腺癌患者CIM多因素Logistic回归分析

图1乳腺癌患者CIM风险列线图

图2建模组受试者操作特征曲线

表4建模组与验证组模型预测效果比较

图3验证组受试者操作特征曲线

图4建模组校准曲线

图5验证组校准曲线

3、讨论

3.1乳腺癌患者CIM发生率较高

化疗是乳腺癌常规治疗方法之一，可降低乳腺癌分期[2];CIM则会增加感染风险，影响患者生存[1]。研究[4,13]表明，乳腺癌患者CIM发生率为67.16%,重度骨髓抑制发生率为51%。本研究中患者骨髓抑制发生率为70.37%(190/270),高于前二者，且平均年龄(49.25±8.42)岁，说明高龄患者更容易发生CIM,这与前述研究一致。王勇等[9]在乳腺癌术后化疗医院感染危险因素研究中得出CIM发生率为47.9%,明显低于本研究结果，可能与其研究侧重于感染患者有关。此外，本研究中CIM主要集中在I度，且以中性粒细胞减少为主，可能是因为中性粒细胞半衰期较短，容易受到化疗的影响[2]。因此，使用精准可靠的评估工具对乳腺癌患者CIM评估具有重要意义，医护人员应早期识别高风险人群，进行精准干预与宣教，帮助患者完成化疗周期，改善生活质量。

3.2乳腺癌患者CIM独立影响因素分析

3.2.1手术患者容易发生CIM

本研究发现，化疗前手术的患者在化疗后更容易发生骨髓抑制。肿瘤患者本身因为疾病导致免疫力低下，加上手术对患者的创伤性刺激，使患者身心状况受到影响，再进一步行化学药物治疗，可能会使患者产生较重的不良反应[9]。对于此类患者，应及时进行心理疏导，可采用叙事护理、同伴教育等方式帮助患者树立信心；在饮食与活动中，通过多学科团队协作帮助患者制订饮食计划，必要时采用中医疗法[1],帮助患者改善营养状况，为化疗提供条件。

3.2.2化疗前白细胞、血红蛋白及血小板水平异常者容易发生CIM

本研究发现，化疗前白细胞、血红蛋白及血小板水平异常者容易出现CIM。可能这类患者已行数次化疗，化疗前白细胞低水平间接反映白细胞的低表达，提示粒系造血系统功能降低，导致血红蛋白低水平，白细胞和血红蛋白低水平暗示患者处于较低的免疫状态，容易出现CIM[14,15]。因此，医护人员应及时关注患者化疗前后实验室指标，对白细胞和血红蛋白水平较低者及时纠正，为完成化疗周期提供基础。此外，在患者化疗期间注意保持患者身体清洁与卫生，出门佩戴口罩，在化疗前与化疗期间均需要合理膳食，尽量多食用高蛋白类食物，注重营养均衡。当血红蛋白及血小板水平出现异常，则表明患者凝血功能下降[13],应告知患者避免磕碰，密切关注身体是否有皮肤瘀点瘀斑、牙龈是否出血等状况。

3.3乳腺癌患者CIM风险预测模型的科学性与实用性

本研究建模组与验证组Hosmer-Lemeshow拟合检验分别为χ2=6.430(P=0.599)、χ2=9.730(P=0.284),两组P值均>0.05,且图4与图5校准曲线显示校准度较好，说明模型具有较好的预测能力[16]。一般认为AUC>0.7说明模型的预测效果较好，本研究中建模组与验证组AUC分别为0.767和0.755(均P<0.01),建模组中灵敏度为0.640,特异度为0.812,约登指数为0.452,验证组中灵敏度为0.523,特异度为1.000,约登指数为0.444,说明模型预测效果较好[17]。当预测概率≥0.663时，患者骨髓抑制风险较高，医护人员应密切关注。手术、化疗前白细胞、血红蛋白、血小板水平为乳腺癌CIM的独立影响因素，提示医护人员应加强对此类患者的关注；同时，利用本研究构建的列线图模型评估各因素对患者CIM的影响，计算风险概率，及时进行个体化干预。

4、结论

乳腺癌患者CIM发生率较高，患者手术、化疗前白细胞、血红蛋白与血小板水平是患者CIM的独立影响因素。本研究构建的风险预测模型具有良好的特异度和准确度，有助于筛查CIM高风险人群，进行早期干预。不足之处：本研究为单中心研究，样本量较小。今后研究应扩大样本量、在多中心研究中进一步优化完善。

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