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肠道菌群紊乱与围术期神经认知障碍相关性的研究进展

2024-09-13 102 上传者：管理员

摘要：围术期神经认知障碍(PND)是围术期常见的中枢神经系统并发症。临床上PND的诊断与治疗手段匮乏，发生率居高不下，其机制与干预手段已经成为围术期未来研究方向之一。目前研究表明，肠道菌群紊乱可能通过微生物群-肠-脑轴参与PND的发生发展。本文从围术期多种因素影响肠道菌群组成、肠道菌群参与PND的潜在机制、特定菌群预测PND的发生发展及预防干预措施等方面进行综述，以期为保障围术期脑健康提供新理念。

关键词：
PND
围术期
微生物群-肠-脑轴
神经认知障碍
肠道菌群
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围术期神经认知障碍(perioperative neurocogni tive disorders, PND)是老年患者围术期常见的中枢神经系统并发症之一，是指在术前诊断的或术后新出现的以记忆力减退为核心症状的认知功能下降，范围从急性短暂事件，即术后谵妄(postoperative delirium, POD),到延迟的神经认知恢复，即术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction, POCD)[1]。PND的发展源于预先存在的患者脆弱性和急性诱发因素之间的相互作用。这种病因学的复杂性显著增加PND预防和治疗难度。目前PND发病机制中仍以神经炎症为主，但围术期肠道菌群紊乱可能参与PND发生发展的多个关键节点[2]。而PND在麻醉学领域对于微生物群-肠-脑轴的研究较少，关于微生物群如何实现肠道与中枢神经系统功能调控的具体机制尚未明确。筛选PND高特异性及高敏感性菌群将有可能识别易感人群并进行精确干预，为PND的诊断与治疗带来突破性进展。

一、肠道菌群概述

肠道菌群肠道菌群由细菌、病毒、古细菌、原生生物和真菌(包括酵母)组成，是一个高度复杂、物种丰富的生态系统。数万亿肠道微生物参与影响宿主的生理和病理过程。

微生物群-肠-脑轴肠道菌群可以通过多种生理性通道调节中枢神经系统功能，这就形成了肠道与中枢神经系统的双向通讯，微生物群-肠-脑轴的概念也由此而来[3]。自主神经系统(如迷走神经、γ-氨基丁酸、5-羟色胺)、神经内分泌系统(如下丘脑-垂体-肾上腺轴)、神经免疫途径和微生物代谢产物(如短链脂肪酸、脂多糖)均参与了肠-脑轴的双向通讯，多种组分相互关联共同调控神经功能。

影响因素目前已经发现围术期多种因素可以影响肠道菌群的组成及多样性。在围术期多种因素共同引发宿主肠道菌群失调。

1.高龄。

肠道菌群变化是年龄依赖性的，老龄患者的肠道菌群趋向于菌种多样性减少、抵抗力降低、有益微生物减少、短链脂肪酸可用性降低[4]。这些变化会对宿主代谢和免疫产生不利影响，并与年龄依赖性认知功能减退有关。

2.药物。

麻醉药的暴露能够显著影响肠道微生物群的组成。Han等[5]研究成年小鼠暴露于2.2%七氟醚4 h后，第1天即可出现肠道微生物群的变化，第7天最明显，持续14 d以上。临床上七氟醚、丙泊酚或两者联合麻醉，患者肠道菌群及其代谢物均发生显著改变[6]。抗生素是肠道生态失调最重要的触发因素。除了针对细菌病原体外，抗生素也可轻微地损伤共生的胃肠道微生物，尤其是长时间使用时[7]。Luo等[8]研究表明，连续5 d单独腹腔注射头孢唑林能够导致小鼠肠道生态失调、认知功能减退。围术期其他非抗生素药物也可以使肠道菌群失调，包括阿片类药物、抗抑郁药。一项大规模药物筛选研究[9]报告表明，27%的非抗生素药物可能会导致一系列肠道菌群生长停滞。

3.外科手术。

腹部手术因其肠道环境暴露、肠道正常结构破坏、手术损伤等多种因素易引发菌群失调。患者在结直肠癌切除术后肠道微生物群在属和门水平上发生不同程度的下降[10]。腹部手术(如剖腹探查术、脾切除术、肝叶切除术)是目前动物研究PND与微生物群-肠-脑轴最常用的术式，均显示出具有明显差异的肠道微生物群[11-12],而改善肠道微生物群组成及多样性也逆转了手术诱导的认知功能损害[13]。腹部手术后肠道菌群失衡的几率明显高于其他手术，也更容易初步确定肠道微生物与PND的关联，但在精细化机制探索时更建议使用骨折或颈动脉暴露模型。

4.其他。

肠道准备对微生物组和代谢组的扰乱已有相关报道[14],禁食水和围术期应激因素也可能产生一定的影响。

肠道菌群紊乱与PND

目前对于PND的发病机制已有初步探索，高龄、大型手术、存在心脑基础疾病的患者在接受麻醉和手术二次打击后可诱导外周炎症与损伤相关分子模式(如HMGB-1)的释放，而这种炎症反应经过多种途径(细胞因子、免疫细胞、神经传导)传入中枢神经系统，引起血脑屏障(blood brain barrier, BBB)受损，小胶质细胞、星形胶质细胞激活并诱发神经炎症与氧化应激，从而引发海马神经元凋亡、突触可塑性降低，最终导致PND的发生。而肠道菌群可能参与其中多个环节。

外周与神经炎症在人体和动物模型中神经炎症是PND的主要标志。血浆、肠道、海马炎性细胞因子以及小胶质细胞激活标志物(Iba-1和多种CD分子)在术后都呈现上调趋势，而改善肠道菌群组成及结构后下降。正常情况下，肠道菌群与宿主间形成了互利共生的稳态。但在围术期多种因素打击下，稳态破坏，引发“肠漏”,出现细菌抗原暴露、多种毒素入血，引发机体免疫系统激活，循环炎性介质分泌增加。而肠道菌群失调及多种炎性介质会破坏肠道屏障和BBB完整性，炎性介质及免疫细胞会通过受损的BBB及其薄弱部位进入脑内引发神经炎症反应，形成炎症反应正反馈。

多种代谢产物异常肠道菌群将碳水化合物分解成各种形式的短链脂肪酸(short chain fatty acid, SCFA),主要成分是乙酸、丙酸和丁酸。尽管大多数研究表明了SCFA在手术麻醉后降低且与PND有关，但仅将SCFA作为观察指标，只有少数文献进行了详细报道。在动物和细胞实验中乙酸可以抑制小胶质细胞G蛋白偶联受体43(G protein-coupled receptor 43, GPR43)活性，减轻小鼠术后神经炎症与氧化应激反应，并防止记忆缺陷[15]。丁酸钠则通过改善老龄肠道生态失调小鼠内皮细胞间的紧密连接来降低BBB通透性，从而预防小鼠PND的发生[16]。乙酸与丙酸也可能具有类似效应[17]。另外，手术增加了血戊酸水平，打破了肠道菌群的平衡，导致老年手术小鼠学习记忆受损，其中补体C3,脑源型神经营养因子可能参与戊酸对肠道菌群的调节[18]。可以看出，SCFA参与PND发病的多个环节，但各类代谢物与其特异性调节细菌仍然未知，更多SCFA与PND发生发展的关系仍不清楚。

动物模型中已经证实，肠道菌群缺失明显降低循环5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)和多巴胺水平[19],而肠道菌群的恢复使这些因子水平趋向正常化。手术与麻醉后肠道菌群紊乱引发的神经递质失调，一方面可以通过源于肠道菌群的多种神经递质前体(如色氨酸、胆碱)直接进入脑内，影响脑内神经递质水平；另一方面也可以刺激肠内分泌细胞产生神经递质，经肠神经系统、迷走神经而影响大脑功能[20]。

阿尔兹海默病标志性蛋白即β-淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)也可源于肠道[21],可通过受损肠壁进入循环，引发机体交叉免疫反应，导致脑内促炎信号通路过度激活。

神经营养因子下调脑源型神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)在突触可塑性和认知中起重要作用，在无菌小鼠[22]和抗生素诱导的肠道生态失调小鼠[23]中表达下调。但肠道生态失调所引起的BDNF下降和认知减退可以通过切除迷走神经而缓解，说明肠道微生物对迷走神经的调控可能是调节脑内BDNF水平的外周机制之一[24]。此外，下丘脑-垂体-肾上腺轴介导的小鼠血浆皮质酮的升高也会下调BDNF[25]。但BDNF在手术麻醉后引起的认知功能障碍中似乎处在靠下游的位置[26],可能涉及多种机制的调控。

肠道菌群预测PND发生发展通过基因测序可评估麻醉手术后肠道微生物群组成的变化，PND中有数十种共生细菌发生了改变。这些细菌主要属于四个门，包括厚壁菌门(乳球菌科、毛螺菌科和瘤胃球菌科等)、拟杆菌门(普雷沃氏菌、双歧杆菌等)、变形菌门(γ-变形菌和肠杆菌科)和放线菌门。在麻醉手术后厚壁菌门和乳酸杆菌属丰度降低，而变形菌门、拟杆菌属、埃希氏菌-志贺氏菌属和梭杆菌属丰度相对增加。在健康人中，厚壁菌门和拟杆菌门占肠道微生物群的90%以上，而F/B比(厚壁菌门与拟杆菌门的相对丰度比)反映了肠道菌群组成的平衡[27]。PND中F/B发生显著变化代表了肠道菌群的失衡。乳酸杆菌对宿主有益，是一种潜在的益生菌，而变形菌、埃希氏菌-志贺氏菌和梭杆菌发现与炎症反应及多种神经递质前体高度相关。麻醉手术后这些菌群的紊乱，就可能经多种途径引发宿主认知受损。

如何实现肠道菌群的客观定量来预测PND的发生发展，是目前亟需解决的问题。正如Bi[28]和Zhan等[29]在分析肠道菌群水平与行为学测试的相关性后，绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线，寻找诊断PND高敏感性、高特异性菌群。螺杆菌属、另枝菌属、巴恩斯氏菌属、毛螺旋菌科NK4A136、普雷沃特菌科NK3B31和片球菌属在POCD患者中的相对丰度均明显升高，经ROC曲线分析均具有显著的诊断效率，有可能成为诊断或预测老年患者POCD的潜在靶菌。但这些证据仍然不足，仍需扩大样本量或相关靶菌移植进一步验证。

二、PND的肠道预防措施

近年来，围绕微生物群-肠-脑轴的研究已经开发出多种以肠道微生物群为靶点预防和干预神经退行性疾病的策略。益生菌/益生元补充、抗生素协调、粪便微生物群移植是目前主流方法。

粪便微生物群移植粪便微生物群移植(fecal microbiota transplantation, FMT)在调节肠-脑轴上目前备受关注。一方面，FMT可以在无菌小鼠基础上作为桥梁，探索移植菌群间的差异，从而证明某种干预措施的有效性；另一方面，使用单一物种或确定的群落进行精细的定殖研究，将有助于确定特定分类群对系统效应的贡献，并确定具体作用机制。Zhang等[30]将非POD和POD小鼠的粪便细菌移植到抗生素诱导的假无菌小鼠中，结果表明两者分别改善和加剧假无菌小鼠的谵妄样行为。Parker等[31]将年轻或老年小鼠中富集的微生物群组成谱和关键物种通过FMT在年轻和老年小鼠之间成功转移，并且FMT调节转移后小鼠脂质和维生素代谢途径，结果表明移植年轻而非老年小鼠粪便菌群改善了小鼠肠道菌群组成和认知行为。尽管FMT在临床实践中涉及各类问题，但在2019年粪便库国际共识会议[32]中对FMT每个关键问题都评估了最佳可用证据，以最大可能促进临床实践中FMT的可行性。

适度运动运动的神经保护作用在多种神经退行性疾病中均有报道。动物实验[33]和临床研究[34]也证明了预适应运动训练对老年PND的改善作用，而肠道微生物群可能参与其中。Lai等[18]研究表明，小鼠在接受低强度运动后减轻了手术诱导的神经炎症和肠道菌群失调，并改善其学习和记忆功能。通过移植运动组小鼠粪便则进一步证明运动效应存在于运动小鼠粪便中，即肠道菌群中。此外，术前锻炼可以消除代谢综合征小鼠术后认知功能和肠道菌群的不利改变[35]。总之，以上研究结果为适度运动通过肠道微生物群调节术后神经变性提供了初步证据。

膳食硒硒元素对于维持正常大脑功能非常重要。大多数活性氧解毒酶被认为是硒蛋白，其缺乏与多种年龄相关性神经退行性疾病有关[36]。血浆硒蛋白与小鼠肠道微生物群[37]和代谢物[38]之间有很强的关联性，补充膳食硒可以部分拮抗抗生素引起的肠道微生物群的异常改变。Liang等[39]利用硒纳米颗粒膳食补充剂对抗PND的多种危险因素，一方面缓解手术诱导的氧化应激和促炎细胞因子表达；另一方面改善肠道菌群组成和肠道屏障来保护中枢神经系统功能。补充膳食硒能够修复肠道屏障，调节炎症相关肠道微生物群的数量，并靶向微生物群-肠-脑轴预防小鼠认知功能障碍[40]。Qiao等[41]利用生物合成硒纳米颗粒也发现了相似的治疗效果，膳食硒补充能够应对多种应激因素下的菌群失调，进而抑制肠道及中枢神经系统的相应病理变化，改善小鼠认知功能。

三、小结

肠道菌群紊乱与PND密切相关。围术期多种因素扰乱肠道菌群，经多种途径引起PND。通过平衡肠道微生物及代谢产物，多种干预措施具有明确的认知保护作用。但PND与肠道菌群的研究大多处于动物实验阶段，而且临床实验中观察性研究居多，这就导致神经功能障碍与肠道生态失调之间的具体机制和因果关系难以捉摸。因此，需要进一步研究以更好地理解潜在的机制、具体的程序和指南，增强肠道菌群调节的有效性及安全性。同时，识别和表征特定微生物组或代谢组或许能成为PND的治疗靶点。

基金资助:苏州市姑苏卫生人才科研项目(GSWS2023067);

文章来源:廖印升,祁富伟,朱江.肠道菌群紊乱与围术期神经认知障碍相关性的研究进展[J].临床麻醉学杂志,2024,40(09):974-978.