早期胃癌症状不典型且起病隐匿，只有不到20%的患者在早期被诊断出来，多数患者确诊时已属于进展期[1]。新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NAC)是指实施局部治疗前所做的全身化疗，目的主要是缩小肿瘤体积、实现肿瘤降期和提高R0切除率[2]。研究表明，NAC在一定程度上提高了手术切除率，改善了患者预后[3,4]。虽然NAC的降期效果得到了公认，但是对于NAC会不会增加手术的术后并发症这个问题，仍然存在争议[5]。有研究认为接受NAC的患者术中出血量和手术时间均低于未进行NAC的患者，并认为这可能也是NAC不会增加术后并发症的原因[6]。但也有研究发现，新辅助化疗后会出现组织粘连、坏死和脆性增加，从而导致术中出血量增多等不良反应[7]。此外，Clavien-Dindo分级≥Ⅱ级术后并发症会增加患者住院费用、延长住院时间、甚至可能会影响患者预后。目前，尚无研究进展期胃癌Clavien-Dindo分级≥Ⅱ级的术后并发症。因此，本文对比了NAC后手术组与直接手术组术后并发症的发病率及严重程度，并探讨其原因。

1、资料与方法

1.1 一般资料

回顾2018年1月至2021年12月兰州大学第一医院302例胃癌患者的一般资料、血液学资料、病理资料及影像学资料。纳入标准：(1)术前病理活检证实为胃癌；(2)无根治性手术和化疗禁忌的患者；(3)临床资料完整的患者。排除标准：(1)NAC前或术前已接受介入、放疗等治疗的患者；(2)合并多脏器功能衰竭的患者；(3)合并其他恶性肿瘤的患者。根据治疗方法不同分为A组(接受NAC后行手术治疗组)和B组(直接手术组)。

1.2 方法

1.2.1 术后并发症及分级

记录术后一个月内的并发症状况。如出血、吻合口瘘、肠梗阻、切口感染、肺部感染等。再根据Clavien-Dindo分级系统[8]评估术后并发症的严重程度。Ⅰ级：不需要药物、外科、内镜和介入治疗，允许使用止吐剂、退热剂、止痛剂、利尿剂、电解质和理疗，还包括床边感染切口的敞开；Ⅱ级：需要Ⅰ级所述之外的药物治疗，也包括输血和肠外营养；Ⅲ级：需要外科、内镜和介入治疗；Ⅲa级：需要非全麻下干预；Ⅲb级：需要全麻下干预；Ⅳ级：威胁生命需要入住ICU的并发症；Ⅴ级：死亡。若一个患者发生两个或两个以上的并发症则选择较高级别的并发症。本研究中，将Clavien-Dindo分级≥Ⅱ级的术后并发症定义为严重并发症。

1.2.2 影像学资料收集及处理方法

收集A组NAC治疗前和术前最后一次第三腰椎(L3)CT影像(尽可能取同一水平的CT影像),B组只收集术前最后一次CT。根据影像学各身体成分灰度值差异，骨骼肌(-29 ～+150 HU),皮下脂肪(-190～-30 HU),内脏脂肪(-150～-50 HU),肌间脂肪(-190～-30 HU),运用Slice-O-Matic(图1)软件半自动分析出骨骼肌密度(SMD)、肌间脂肪密度(IMFD)、皮下脂肪密度(SFD)、内脏脂肪密度(VFD)、骨骼肌面积(SMA)、肌间脂肪面积(IMFA)、皮下脂肪面积(SFA)、内脏脂肪面积(VFA)。通过各面积除以身高的平方(cm2/m2),依次可以得到骨骼肌质量指数(SMI)、肌间脂肪指数(IMATI)、皮下脂肪指数(SATI)、内脏脂肪指数(VATI)。

图1 第三腰椎CT横截面图像(左)和Slice-O-Matic识别第三腰椎层面肌肉脂肪示意图(右)   

1.2.3 血液学指标计算公式

收集A组NAC前和手术前血清检验结果，B组只收集手术前结果。血红蛋白(g/L)、白蛋白(g/L)、中性粒细胞(109/L)、淋巴细胞(109/L)、单核细胞(109/L)、血小板(109/L)。

NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数

SII(系统性免疫炎症指数)=血小板计数/NLR

PLR=血小板计数/淋巴细胞计数

LMR=淋巴细胞计数/单核细胞计数

PNI(预后营养指数)=10×白蛋白浓度(g/L)+0.005×淋巴细胞计数

SIINI(系统免疫炎症营养指数)=(中性粒细胞计数×血小板计数×血红蛋白)/(淋巴细胞计数×BMI×白蛋白)

1.3 统计学方法

所有数据应用SPSS 26.0 进行统计学处理。采用1∶1PSM使两组基线资料均衡可比。分析过程中将两组存在统计学差异的变量年龄、临床分期、术式放入PSM中。采用χ2检验、t检验比较分类或连续资料之间的关系。当P<0.05时表明差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 两组基线资料比较

两组在匹配前A组151人，B组151人，显示年龄(P<0.05)、初诊临床分期(P<0.05)、术式(P<0.05),均有显著性统计学差异。对两组患者进行PSM之后，两组基线数据均衡可比，且成功匹配到87对患者，见表1。

2.2 PSM前两组并发症比较

PSM前的302例患者中，并发症总发生率A组(38.4%)大于B组(30.5%),但差异无统计学意义(P>0.05),见表2。然而，A组较B组更易发生严重术 后并发症，A组43例(28.5%)、B组22例(14.6%),差异有统计学意 义(P<0.05),见表3。

2.3 PSM后两组并发症比较

PSM后的87对患者中，并发症总发生率A组(37.9%)大于B组(28.7%),但差异无统计学意义(P>0.05),见表4。然而，A组较B组更易发生严重术 后并发症，A组26例(29.9%)、B组12例 (13.8%),差异有统计学意义(P<0.05),见表5。可见，PSM前后，结果趋势一致。

表1 两组基线资料及PSM结果n(%)

表2 匹配前两组术后并发症的总发生率n(%)

表3 匹配前两组术后并发症的Clavien-Dindo分级表n

2.4 机制探索

为了探讨A组较B组易发生严重术后并发症的机制，我们从身体成分和血液学指标两个方面进行了探索。

2.4.1 两组身体成分比较

我们分别比较了A组NAC前与B组、A组NAC后与B组，以及A组NAC前后身体成分，发现：A组患者NAC前SMI、骨骼肌面积和肌间脂肪密度均高于B组，差异有统计学意义(P<0.05),见表6。A组患者NAC后骨骼肌密度低于B组，SMI与骨骼肌面积仍高于B组，差异有统计学意义(P<0.05),见表7。A组患者NAC后SMI、骨骼肌密度、骨骼肌面积均小于NAC前，差异有统计学意义(P<0.05);内脏脂肪密度显著高于NAC前，差异有统计学意义(P<0.05),见表8。

2.4.2 两组血液学指标比较

我们分别比较了A组NAC前与B组、A组NAC后与B组、以及A组NAC前后的血液学指标，发现：A组NAC前与B组术前各项指标差异均无统计学意义(P>0.05),见表9。A组NAC后SII、PLR、LMR、PNI、SIINI、血红蛋白、白蛋白、血小板均显著低于B组，差异有统计学意义(P<0.05),见表10。A组NAC后NLR、SII、PLR、LMR、PNI、SIINI、血红蛋白、白蛋白、血小板均显著低于NAC前，差异有统计学意义(P<0.05),见表11。

表4 匹配后两组术后并发症的总发生率n(%)

2.5 临床分期和病理分期的准确性验证

为了验证本研究中临床分期和病理分期的准确性，我们还分别比较了A组术前临床分期与术后病理分期、B组胃癌患者术前临床分期与术后病理分期、A组NAC前与术前临床分期。

2.5.1 A组术前临床分期与术后病理分期比较

A组术前临床分期与A组术后病理分期，差异无统计学意义(P>0.05),见表12。结果显示，A组术前临床分期与术后病理分期较一致，说明本研究中临床分期结果可信。

2.5.2 B组术前临床分期与术后病理分期比较

B组临床分期与术后病理分期，差异无统计学意义(P>0.05),见表13。结果显示，B组术前临床分期与术后病理分期较一致，再次验证本研究中临床分期结果可信。

表5 匹配后两组术后并发症的Clavien-Dindo分级表n

表6 A组NAC前与B组身体成分对比

表7 A组NAC后与B组身体成分对比

表8 A组NAC前后身体成分对比

表9 A组NAC前与B组各项血液指标对比

表10 A组NAC后与B组各项血液指标对比

表11 A组NAC前后各项血液指标对比

表12 A组胃癌患者术前临床分期与术后病理分期对比n

表13 B组胃癌患者术前临床分期与术后病理分期对比n

2.5.3 A组NAC前与术前临床分期比较

A组NAC前临床分期显著高于术前临床分期，差异有统计学意义(P<0.05),见表14。该结果证明，NAC能够达到降低临床分期的目的。

表14 A组NAC前与术前胃癌患者临床分期对比n 导出到EXCEL

Tab.14 Comparison of clinical stages of patients wit

3、讨论

与既往研究不同，本研究发现NAC后进展期胃癌患者更易发生严重术后并发症；并且在对临床分期、年龄等进行PSM后再次分析，结果与PSM之前一致。这可能与NAC前后身体成分、血液学指标、营养指标及炎症指标的变差相关。

有研究表明，NAC可以降低肿瘤分期、消灭微转移灶、缩小肿瘤体积，增加进展期胃癌手术机会[9,10,11]。对于NAC会不会增加胃癌手术的并发症以及严重程度，仍然存在争论。比如有研究发现，NAC后会出现组织粘连、坏死和脆性增加，从而导致术中出血量增多等不良反应[6]。然而另有研究认为，NAC后术中出血量和手术时间均低于直接手术的患者，并认为这可能是NAC不增加术后并发症的原因之一[12]。此外，严重术后并发症会增加患者住院费用、延长住院时间、甚至影响患者预后，而1级并发症则影响甚小，也就是说，≥Ⅱ级术后并发症更值得临床关注。因此，我们不仅对比了NAC后手术组与直接手术组的术后并发症的总发生率，并且在此基础上对比了严重术后并发症的发生率，并探讨了后者与身体成分和相关血液学指标的关系。

在本研究中，NAC术 后并发症的总发生率为38.4%,直接手术术后并发症的总发生率为 30.5%,NAC组有增加的趋势，但是无统计学差异。既往多项研究发现，NAC术后并发症的总发生率为28.7%～39%[7,13,14],而直接手术的为26.1%～45%[15,16,17]。我们的研究与既往研究结果一致，NAC不会显著增加术后并发症的总发生率[18]。但是我们进一步研究发现，A组严重术后并发症的总发生率为28.5%,B组为14.6%,即与直接手术相比，NAC后手术更易发生严重术后并发症(P<0.05)。课题组考虑到此结果可能受到基线资料不一致的影响，我们将两组存在统计学差异的变量年龄、临床分期、术式进行了PSM。我们发现PSM前后结果一致，NAC不会增加术后并发症总发生率，但NAC后手术更易发生严重术后并发症。我们试图检索类似的研究，YU[19]等人对局部晚期胃癌患者NAC后的II-IV级术后并发症进行Meta分析，结果发现NAC组和单纯手术组在任何程度的 并发症都没有统 计学上的显著差异，II级(RR=1.00,95%CI:0.83～1.20,P=0.980),Ⅲ级(RR=0.79,95%CI:0.52～1.04,P=0.080)和IV级(RR=0.95,95%CI:0.65～1.40,P=0.810)。该研究虽然纳入了临床分期，但仍没有进行PSM,也未能将≥Ⅱ级并发症合并后比较。由于Ⅱ级以上并发症发生率很低，在样本量受限的前提下，将他们合并，可能更容易显示出这种差异。CUI[20]等研究发现，NAC对术后严重并发症的发生并无显著影响。但我们详细的比较了NAC前后的临床分期以及术后的病理分期，并且利用PSM进行了相关匹配，所以结果更加可靠。

本研究不仅观察到相对直接手术，NAC后进展期胃癌患者更易发生严重的术后并发症的现象，并且试图从身体成分和血细胞的变化方面探讨其机制。

身体成分指体内各成分的含量包括肌肉、脂肪、骨骼等。身体成分的变化与肿瘤患者化疗耐受性以及术后并发症密切相关。大约30%～90%的癌症患者会出现营养不良甚至恶病质[21]。体重减轻是营养不良的重要表现，被认为是癌症患者生活质量下降、抗肿瘤治疗耐受性较差以及生存期缩短相关的重要因素。研究发现，胃癌患者在NAC期间体重减轻>2.95%的化疗效果可能较差，并最终导致化疗耐受性降低[22]。多数患者持续体重减轻，并伴有肌肉减少症，最终导致进行性功能损害[23]。有研究证实，在开始NAC到手术前，计算机断层扫描(CT)分析中可观察到肌肉减少[24]。本研究发现，NAC后SMI、骨骼肌密度、骨骼肌面积均分别显著小于NAC前(P<0.05)。并且，可能由于癌症患者在NAC期间运动量、运动强度的减少、心理变化、食欲进食量改变等[25],使得NAC后的内脏脂肪密度显著高于NAC前的内脏脂肪密度(P<0.05)。这些结果表明，NAC后更易发生严重术后并发症可能与上述身体成分的变差有关。本研究还发现，患者NAC前SMI、骨骼肌面积和肌间脂肪密度均分别显著高于B组(P<0.05);即便是A组NAC后，SMI与骨骼肌面积也高于B组(P<0.05)。该结果提示，临床医师可能会根据患者的体力状况等综合因素评估患者对新辅助化疗的耐受程度，BMI、SMI、肌肉面积、肌肉密度较高的患者往往先进行NAC。这可能是导致NAC前后SMI与骨骼肌面积分别高于与B组术前的原因。

胃癌NAC后最常见的副反应是骨髓抑制。骨髓抑制可能会出现白蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞、血小板、血红蛋白减少以及贫血、出血、感染等症状。这些指标在炎症、免疫和凝血状态中都起着重要作用，例如以白细胞为代表的免疫细胞数目降低可能导致各种感染。因此，它们的减少也会影响术后并发症的发生率[26,27]。那么NAC后更易发生严重术后并发症是否与NAC前后血液学指标的改变相关?本研究发现，A组NAC前与B组患者术前各指标无差异(P>0.05),A组NAC后各项指标显著低于NAC前(P<0.05),A组NAC后除NLR外的其余各项指标均显著低于B组(P<0.05)。这些结果也提示，NAC后更易发生严重的术后并发症可能与NAC前后的血液学指标变差相关。

本研究既有相关优势，也有部分不足之处。优势：(1)严格记录了术前术后临床分期、术后病理分期，并且予以比较和验证，是后续研究的坚实基础。(2)进行了倾向性评分匹配，保证两组基线资料均衡可比，使研究结果可信度更高；(3)分 析了两组严重术后并发症发病率，有更好的临床应用 价值；(4)对结果从身体成分和血细胞变化的角度进行了机制阐释。该研究也存在一些不足：(1)本研究为回顾性研究，存在一定的信息偏倚；(2)未统一新辅助化疗方案，不同的化疗方案可能影响新辅助化疗前后身体成分、血液学指标、营养指标及炎症指标。

综上所述，NAC可以降低肿瘤分期，不增加术后并发症的总发生率；但根据本研究的数据，NAC后更易发生严重的术后并发症，这可能是因为NAC前后身体成分、血液学指标的显著变差。本研究提示，应密切关注NAC患者的体力和血液学指标变化，鼓励增加蛋白质和能量的补充，适当运动，尽可能的减轻肌肉面积、肌肉质量的减少。同时，NAC中应该密切关注血液学指标的改变，及时纠正，尽可能减少NAC相关毒性。

参考文献:

[11]赵怡,张正筠,姚敬,等.紫杉醇联合奥沙利铂及S-1的新辅助化疗方案对进展期胃癌治疗效果评价[J].现代肿瘤医学,2020,28(19):3378-3382.

基金资助:甘肃省卫生健康行业科研计划项目(编号:GSWSKY2022-19);

文章来源:金转梅,徐礼,陈敏,等.新辅助化疗增加进展期胃癌术后严重并发症[J].现代肿瘤医学,2024,32(16):3029-3037.