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伐莫洛酮治疗Duchenne型肌营养不良症的研究进展

2023-12-22 178 上传者：管理员

摘要：Duchenne型肌营养不良症（DMD）是进行肌营养不良症的最常见类型，也是中国最常见的X连锁隐性遗传的肌病，发病率约30/10万男婴，主要表现为缓慢进行性加重的躯干肌肉及肢体肌肉无力及萎缩、肌肉的假性肥大，大多数还会有心肌损害，一般患儿在12岁左右不能行走，后期会出现呼吸肌无力，由于DMD目前无特异性治疗方法，多数患者在20～30岁因呼吸道感染、心力衰竭而死亡。糖皮质激素对DMD运动和心功能有明显改善作用，目前临床建议早期使用，但糖皮质激素存在较多的不良反应，临床应用有较多限制。近十余年国外临床研究发现伐莫洛酮对DMD有同糖皮质激素一样的疗效，但没有与糖皮质激素相关的不良反应（生长发育迟缓、骨疾病、肌肉萎缩等）。本文就目前关于伐莫洛酮治疗DMD的作用机制、治疗方案及不良反应做一总结。

关键词：
Duchenne型肌营养不良症
伐莫洛酮
新型抗炎药游离甾体化合物
治疗方案
糖皮质激素
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Duchenne型肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy,DMD）是一种罕见且致命的神经肌肉X连锁隐性遗传病，主要由于基因缺陷导致抗肌萎缩蛋白缺乏，造成肌细胞膜不稳定并导致肌细胞坏死和功能丧失而发病[1,2]。近年来对于DMD治疗药物有了很多进展，包括针对基因缺陷治疗，如外显子跳跃、基因替代疗法、基因编辑、终止密码子通读疗法，以及针对DMD继发病理改变的治疗，如糖皮质激素、新型抗炎化合物、肌肉生长抑制素抑制剂、核因子抑制剂和心脏保护化合物及干细胞治疗等[3,4,5,6,7,8,9,10,11]。很早有研究发现糖皮质激素在DMD中能改善肌肉运动功能，也能延缓心肌损害，延缓患者不能行走的时间，延长患者的生存年限，其作用也被循证医学所证实，但糖皮质激素在应用中出现较多的不良反应，包括生长迟缓、激素失衡、免疫抑制、心脏纤维化、骨脆性、代谢紊乱、体质量增加、行为障碍、青春期发育迟缓和脊椎骨折风险增加等[12,13,14,15]。伐莫洛酮（vamorolone）是近些年发现的一种类似糖皮质激素的抗炎甾体类的新型药物，可优化传统的甾体抗炎活性[3,16,17,18,19]。通过GRE介导的配体/受体二聚体结合的基因转录丢失，NF-κB抑制抗炎活性被保留，由于这种修饰，伐莫洛酮不会诱导GRE介导的基因转录，但仍通过抑制NF-κB活性保持抗炎活性，且盐皮质激素受体活性从激动剂改变为拮抗剂，减少了很多不良反应。在很多动物实验中发现伐莫洛酮与糖皮质激素有类似的抗炎作用，但不良反应明显减少，在Ⅱ期临床试验中发现伐莫洛酮治疗DMD时能够保护患者肌肉功能，延长行走时间，是一种治疗DMD比较有前途的创新药物[19]。

1、伐莫洛酮治疗DMD的作用机制

DMD是一种进行性肌肉疾病，由肌纤维质膜上肌营养不良蛋白的遗传缺失引起。由此产生的膜不稳定和慢性肌纤维变性及再生引发多种病理途径：炎症、纤维化和氧化应激。在DMD患儿出现明显临床症状的前几年，即可在肌营养不良蛋白缺乏的肌肉中检测到NF-κB激活的病理性增加，NF-κB调节免疫细胞和肌纤维中多种炎症基因的表达，浸润和激活这些细胞可引发肌肉细胞死亡，这种慢性炎症状态很可能会加剧膜损伤并导致疾病进展[1,3]。糖皮质激素是目前认为能够减慢DMD患者肌力和运动功能衰退的有效药物，长期每日服用糖皮质激素能明显延缓患者病情进展，其作用机制主要是通过抑制NF-κB通路抑制炎症，激活钙调磷酸酶NFAT通路抑制肌坏死。目前强的松和强的松龙是最常用的激素治疗药物，美国FDA批准的地夫可特也可用于DMD，且多数DMD患者更容易出现不良反应，使用糖皮质激素抗炎药治疗可延缓疾病进展，是标准的治疗方法[12,20,21]。尽管糖皮质激素具有临床益处，但会产生严重的不良反应，降低患者的生活质量，包括骨骼脆性增加和频繁的脊椎骨折、生长发育迟缓、青春期延迟、代谢紊乱和体质量增加、肾上腺抑制、对情绪和行为的不良影响等。伐莫洛酮具有与传统皮质类固醇抗炎药不同的作用机制，因其具有不同的NF-κB抑制（抗炎）活性，同时失去了与糖皮质激素反应元件结合和激活相关的基因转录活性，还对盐皮质激素受体有强大的拮抗活性[17,18,22,23,24,25]。

伐莫洛酮是一种新型的解离性甾体抗炎药，将传统糖皮质激素上的11-β羟基或11-酮基被碳9和11之间的双键取代[22]。由于这种修饰，伐莫洛酮不会诱导GRE介导的基因转录，但仍通过抑制NF-κB活性保持抗炎活性，与皮质类固醇类（糖皮质激素受体、盐皮质激素受体）相同的靶受体结合，但表现出不同的化学结构和作用机制差异。伐莫洛酮的阳性基因转录活性（反式激活）低于皮质类固醇，但保留了对NF-κB促炎途径的抑制作用（反式抑制）[25]。伐莫洛酮在甾体C环上独特地缺乏11β-羟基/羰基部分，从而改变了与受体的结构和活性关系。此外，伐莫洛酮不能被调节11-β羟类固醇脱氢酶所作用，是盐皮质激素受体的强效拮抗剂，而大多数皮质类固醇是激动剂。这样的作用机制让伐莫洛酮相对于传统的糖皮质激素有类似甚至更好的抗炎作用，但没有与糖皮质激素相关的不良反应（生长发育迟缓、骨疾病、肌肉萎缩、代谢紊乱和体质量增加、肾上腺抑制、对情绪和行为的不良影响等）。伐莫洛酮治疗DMD患者与糖皮质激素的作用机制及途径相同，由于结构的改变，不良反应却明显减少（图1）。

2、伐莫洛酮治疗DMD的方案

Hoffman等[26]在Ⅰ期临床试验研究中发现伐莫洛酮作为一种解离性类固醇，保留糖皮质激素（激动剂）和盐皮质激素（拮抗剂）受体的高亲和力，在20mg·kg-1·d-1的剂量下未显示出糖皮质激素药物的药效学安全性问题。在1～20 mg·kg-1·d-1所有剂量水平下，伐莫洛酮表现出耐受性良好。与强的松相似，伐莫洛酮的药代动力学和代谢相似，且没有传统糖皮质激素药物的不良反应（骨质疏松、代谢紊乱、免疫抑制）。伐莫洛酮对肾上腺轴的抑制作用明显低于强的松，Ⅰ期临床试验研究证实了其临床安全性。后期Ⅱa期临床试验显示伐莫洛酮最高剂量（6.0 mg·kg-1·d-1）下安全且耐受性良好[19]，药代动力学与泼尼松相似。与糖皮质激素相比，伐莫洛酮安全性有所提高，如胰岛素抵抗降低、肾上腺抑制减少，仅在最高剂量水平下出现骨吸收增加和骨形成减少，再次证明伐莫洛酮的有效性及安全性。Hoffman等[27]在一项为期24周的伐莫洛酮对48例DMD患者的探索性开放标签、多次递增剂量研究中，证实了2.0、6.0 mg·kg-1·d-1伐莫洛酮的疗效，最高剂量的伐莫洛酮（6.0 mg·kg-1·d-1）相当于在治疗DMD患者中9倍强的松的剂量，6分钟行走试验（6-minute walking test,6MWT）及10米行走时间（time to run/walk 10-meter,TTRW）相比2.0 mg·kg-1·d-1伐莫洛酮有更大的改善。然而，该剂量也显示出比2.0mg·kg-1·d-1剂量更大的安全性问题，BMI评分与强的松相似，肾上腺轴抑制的发生率增加，治疗24周后88.9%的患者发生肾上腺轴抑制，同时胰岛素抵抗发生率也增加。此项研究发现2.0 mg·kg-1·d-1伐莫洛酮可能在改善肌肉运动功能及安全性方面更具优势。研究者继续在这些研究的基础上观察了长达18个月的数据[28]发现，在18个月的治疗期内，与皮质类固醇开始使用患者相比，伐莫洛酮治疗与某些运动结果的改善有关，且不良事件比使用糖皮质激素治疗的患者少很多，不会导致库欣样外观、体质量增加、多毛症和行为改变，这个研究支持用2.0～6.0 mg·kg-1·d-1的伐莫洛酮治疗DMD男童，具有良好的安全性。

图1 伐莫洛酮与强的松的结构及作用机制对比

Guglieri等[29]在多中心随机双盲临床试验中发现伐莫洛酮在24周的治疗期内被证明对DMD男孩有效且安全，此研究在观察指标中不仅纳入效果指标（运动改善指标）：卧位到站位的速度时间（time tostand from supine ve-locity,TTSTAND）、6MWT、TTRW、爬4级楼梯时间（timeto climb 4 stairs,TTCLIMB）及北极星动态评估（North-star ambulatory as-sessment,NSAA),还将安全性指标进行比较分析，包括促肾上腺皮质激素刺激试验、生长及骨生物标志物。此项研究发现伐莫洛酮将对DMD运动结果的改善疗效与皮质类固醇类的一些安全问题（生长减速、骨骼生物标志物异常）区分开来。泼尼松和伐莫洛酮（6 mg·kg-1·d-1）所有5种运动结果疗效相似，2 mg·kg-1·d-1伐莫洛酮在TTSTAND、6MWT和NSAA的疗效与泼尼松相似，但对TTRW和TTCLIMB改善疗效较差。伐莫洛酮可能是比泼尼松更安全的替代品，6 mg·kg-1·d-1伐莫洛酮疗效可等同于泼尼松，该研究显示出伐莫洛酮剂量依赖性的抗炎活性。此项研究将为伐莫洛酮的有效性和安全性提供Ⅰ级证据。在长达6个月剂量测定和24个月长期延长试验中[28]，对于入组时4～7岁的DMD男孩，从基线到30个月，伐莫洛酮治疗与TTSTAND速度的变化无关。与标准剂量的糖皮质激素治疗相似，伐莫洛酮与长达30个月的肌肉力量和功能维持相关，且与糖皮质激素治疗相关的生长减速相比，提高了身高生长速度，表明伐莫洛酮可能是治疗DMD的有吸引力的候选药物。

一项关于4个临床试验（Hoffman等[27]、Mah等[28]、Smith等[16]及Guglieri等[29]）的荟萃分析发现[22]，与安慰剂组相比，伐莫洛酮组与TTSTAND速度增加、TTRW速度增加和TTCLIMB速度增加之间存在统计学上显著的相关性。与糖皮质激素组相比，伐莫洛酮组与TTRW速度增加和年龄身高百分位数增加之间存在统计学上显著的相关性。然而，汇总分析显示伐莫洛酮组和糖皮质激素组在TTSTAND速度、TTCLIMB速度和BMI评分方面无统计学差异。

通过以上多期的临床研究发现，2.0～6.0 mg·kg-1·d-1的伐莫洛酮在DMD患者的治疗中益处较多，不良反应明显少于糖皮质激素，临床可根据DMD患儿具体情况早期给予2.0～6.0 mg·kg-1·d-1的伐莫洛酮，长达24个月治疗的不良反应相对糖皮质激素治疗的不良反应少很多，长期治疗的安全性更高。

3、伐莫洛酮治疗DMD的不良反应

目前糖皮质激素在DMD临床应用的研究仍较多，探讨了不同剂量糖皮质激素在DMD中的应用，目前糖皮质激素的不良反应仍限制了其使用时间[30,31,32,33]。与糖皮质激素相比，伐莫洛酮结构的差异导致其不良后果明显减少。持续使用伐莫洛酮治疗长达30个月与线性生长减速无关，而生长延迟是公认的与传统糖皮质激素相关的不良结果，与实足年龄相比，使用伐莫洛酮治疗的男孩骨龄延迟更小[28]。在使用伐莫洛酮提高生长速度的情况下，轻微的骨龄延迟预计有利于这些患者获得更高的成人身高和更大的剩余生长潜力。尽管一些接受高剂量治疗的伐莫洛酮参与者减少了剂量以应对不希望的体质量增加，但与接受糖皮质激素治疗的DMD患者相比，接受伐莫洛酮治疗的参与者平均BMI评分变化无统计学差异。迄今为止，药理学生物标志物数据表明，伐莫洛酮与短期有害的骨骼结果无关，与经典糖皮质激素治疗相比，伐莫洛酮与胰岛素抵抗无相同关联，然而长期的伐莫洛酮治疗可能与肾上腺抑制有关[34,35,36,37,38]。

高剂量伐莫洛酮（6 mg·kg-1·d-1）治疗未阻碍生长，皮质类固醇可降低血清骨钙素，但伐莫洛酮不会。伐莫洛酮治疗的DMD患者库欣样外观、体质量增加、多毛症和行为改变的发生率较低。总之，结合临床试验数据，根据运动功能结果评估，伐莫洛酮治疗DMD患者的疗效与皮质类固醇相似。目前初步评估表明，伐莫洛酮治疗降低了通常与皮质类固醇治疗相关的安全问题的发生率[16]。

4、总结与展望

关于DMD治疗方法的研究越来越多，其中基因治疗手段有可能使患者从病因上得以治疗，但在DMD基因疗法的临床转化过程中，许多重要问题浮出水面，如外显子跳过效率低、免疫毒性引起的严重不良事件和死亡[39,40]。同时，目前基因治疗的费用高昂，绝大多数患者无法得到基因治疗，目前基因治疗仍面临很多问题及挑战[41]。糖皮质激素在DMD治疗中仍占据很重要的地位。伐莫洛酮作为一种新型的游离甾体化合物，其将传统糖皮质激素上的11-β羟基或11-酮基被碳9和11之间的双键取代，保留了类固醇药物的抗炎活性，但没有与糖皮质激素相关的不良反应（生长发育迟缓、骨疾病、肌肉萎缩、代谢紊乱和体质量增加、肾上腺抑制、对情绪和行为的不良影响等）。2.0～6.0 mg·kg-1·d-1的伐莫洛酮在DMD的治疗中益处较多，不良反应明显少于糖皮质激素，临床根据DMD患儿具体情况早期给予2.0～6.0mg·kg-1·d-1的伐莫洛酮治疗可能是安全的。伐莫洛酮在未来可能为DMD患儿带来更多的临床获益。

参考文献:

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基金资助:中山市医学科研项目(编号:2021A020318);

文章来源:王琴,焦琳娜,何建丽等.伐莫洛酮治疗Duchenne型肌营养不良症的研究进展[J].中国实用神经疾病杂志,2024,27(01):119-123.