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肥厚型心肌病患者合并心房颤动的危险因素及预后分析

2023-12-22 76 上传者：管理员

摘要：目的探讨肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)合并心房颤动(简称房颤)患者的临床特征、危险因素及其预后。方法选取门诊或住院的HCM患者，根据是否合并房颤，将其分为房颤组和非房颤组。观察两组患者的临床特征和预后，并应用多因素Logistic回归分析探讨HCM患者合并房颤的危险因素。结果入选了144例HCM患者，其中房颤组32例(22.2%),非房颤组112例(77.8%)。多因素Logistic回归分析结果显示，左心房内径(left atrial diameter, LAD)增大(OR=64.301,P<0.01)和左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)降低(OR=29.922,P=0.025)是HCM患者合并房颤的独立危险因素。平均随访2年3个月，房颤组再入院率明显高于非房颤组(P<0.05);主要终点事件(死亡)与其他次要终点事件(心力衰竭和血栓栓塞等)发生率两组间的差异无统计学意义(P>0.05)。结论 HCM患者合并房颤后的再入院治疗率显著上升，LAD增大和LVEF降低是HCM患者合并房颤的独立危险因素。

关键词：
HCM
危险因素
心房颤动
肥厚型心肌病
预后
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肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)是一种以心肌不对称性肥厚为主要临床特征的遗传性心脏疾病。HCM在过去被认为是预后差、治疗措施有限的少见疾病，患者常有心脏性猝死、心力衰竭(简称心衰)和血栓栓塞等风险[1,2]。近年来随着许多相关研究的进一步开展，人们对HCM的认识更加深入。流行病学调查显示，HCM的患病率约为1/500,考虑到其遗传性疾病的特点和诊断技术的局限[3],估测实际患病率约为1/200,截至2023年4月全世界有1 500万～2 000万HCM患者[4]。

心房颤动(简称房颤)是HCM患者最常见的房性心律失常，约有20%的HCM患者合并有房颤，HCM患者合并房颤的风险约为一般人群的6倍[5]。房颤对HCM患者可能会产生不利影响，导致患者心功能下降，发生心衰、血栓栓塞及死亡的风险增加。

本研究旨在分析合并房颤的HCM患者的临床特征和危险因素，探讨房颤对HCM患者预后的影响，以便在临床实践中尽可能管控这些风险因素，改善HCM患者的生活质量和预后。

1、资料与方法

1.1 对象及分组

本研究纳入了2018年1月至2023年7月在安徽医科大学第一附属医院门诊和住院就诊的144例HCM患者。根据《2020 AHA/ACC肥厚型心肌病患者诊断和治疗指南》[1]和《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023》[6],在排除其他心血管疾病、全身性疾病或代谢性疾病导致的心室肌增厚的基础上，通过病史和HCM家族史询问、体格检查时的心脏杂音、体表12导联心电图异常改变、经胸或经食管超声心动图或者心脏磁共振检查证实左心室舒张末期任意部位的室壁增厚≥15 mm, 即可确诊HCM。房颤的诊断标准：12导联心电图或24 h动态心电图记录到无规律的小f波和不规则的RR间期(房室传导未受损时)。

排除标准：① 同时合并多系统疾病，包括高血压所致心肌肥厚、风湿性心脏病、先天性心脏病及伴发心肌肥厚的Fabry病、心脏淀粉样变、心脏结节病、血色素沉着病、Danon病等；② 运动员或长期运动所致的心脏肥厚；③ 合并严重感染、恶性肿瘤终末期和妊娠状态等。

所有研究对象均接受了常规12导联体表心电图或24 h动态心电图检查。根据是否合并房颤，将患者分为房颤组和非房颤组。本研究通过了医院临床研究中心伦理委员会的审查(编号：PJ2023-12-42)。

1.2 基线资料收集

通过调阅患者病历、面对面问卷调查等方式，收集患者的基线资料，包括人口学信息、病史、心功能状况、临床症状、血液生化检查、心电图或动态心电图、超声心动图以及心脏磁共振检查资料等。

1.3 观察指标

观察指标包括主要终点事件(死亡)与次要终点事件。次要终点事件包括再次入住心内科治疗、随访期间新出现的左室流出道梗阻、心衰、晕厥、心绞痛或心肌梗死以及短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)或脑梗死事件。

1.4 随访

采用再入住医院随访、门诊随访或电话问卷随访相结合的方式，对所有入选患者均进行了平均2年3个月的随访。

1.5 统计学处理

应用SPSS 25.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以

表示，采用独立样本t检验进行两组间参数比较；计数资料以例(%)表示，采用χ2检验或Fisher精确概率法进行分析。应用多因素二元Logistic回归进行危险因素的分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 两组患者基线资料

在入选的144例HCM患者中，房颤组32例(22.2%),非房颤组112例(77.8%)。两组患者在性别、年龄、纽约心功能分级Ⅰ或Ⅱ级、体重指数、合并疾病、总胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇水平、左心室舒张末期内径等参数以及β受体阻滞剂等药物应用间的差异无统计学意义(P均>0.05)。两组患者在胸痛、晕厥、心悸等临床症状，心功能Ⅲ或Ⅳ级，脑钠肽，左心房内径(left atrial diameter, LAD),左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF,采用改良Simpson法测量)等参数以及应用胺碘酮、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、抗凝药物间的差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组HCM患者基线资料比较

2.2 HCM患者合并房颤的危险因素

根据两组患者基线资料的单因素分析结果，将心功能分级Ⅲ或Ⅳ级、脑钠肽水平、LAD、LVEF以及中度以上瓣膜反流等指标纳入多因素Logistic回归分析，而胺碘酮、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、抗凝药物实际使用情况受人为因素干扰过大，故不纳入分析。结果表明，LAD增大(≥45 mm)[4,7]、LVEF降低(<50%)是HCM患者并发房颤的独立危险因素。见表2。

表2 HCM患者合并房颤的危险因素

2.3 两组HCM患者终点事件比较

所有入选患者均进行了有效随访，平均随访2年3个月。两组HCM患者的终点事件见表3。

两组HCM患者主要终点事件发生率间的差异无统计学意义(P>0.214)。死亡病例每组均有2例：房颤组中的1例为60岁男性患者，因头部外伤性脑出血致脑疝死亡，另1例75岁高龄女性患者因呼吸、循环、肾脏多器官功能衰竭导致死亡；非房颤组的随访中，1例80岁高龄女性患者因心源性休克死亡，另1例57岁男性患者因肺部严重感染诱发急性左心衰竭入院，经治疗无效死亡。

两组患者的次要终点事件中，房颤组再住院率明显高于非房颤组(P=0.017),但在心衰、新发晕厥事件、新发心绞痛或心肌梗死，以及新发TIA或脑梗死等次要终点事件发生率间的差异无统计学意义(P均>0.05)。

表3 两组HCM患者终点事件比较n(%)

2.4 无症状和有症状HCM患者终点事件比较

在入选的144例HCM患者中，无症状的患者36例，其中8例合并房颤(6例在纳入研究时已存在房颤，另2例为在随访期间新发房颤患者);有症状的患者108例，其中31例合并房颤(26例在入选研究时已有房颤，另5例为新发房颤患者)。随访观察结果显示，无症状和有症状的HCM患者，房颤的发病率以及随访期间主要和次要终点事件发生率间的差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表4 无症状和有症状HCM患者终点事件比较n(%)

3、讨论

HCM是由基因变异引起的肌小节及其相关蛋白结构或功能异常，进而导致心肌细胞肥大、排列紊乱、心肌功能异常和心肌重塑等，最终造成不可逆性损害[1]。HCM患者发生房颤的病理生理机制至今尚不完全清楚，可能与心脏解剖结构、血流动力学和心肌代谢等多种因素相互作用有关。心肌细胞的肥大和排列紊乱会影响心室肌功能，造成左心室顺应性降低、舒张功能障碍，左心室充盈减少，左心房容量负荷增加，致左心房扩大和重构，由此引起心房内的电传导异常，而多种因素致HCM患者心房肌纤维化也参与了房颤的诱发和维持[8]。

HCM并发房颤时会影响机体血流动力学的稳定性，房颤时的快速心室率可致心输出量降低，患者会有心悸、胸痛甚或晕厥等症状，生活质量降低，血栓和心衰等风险增加。本研究中，合并房颤的HCM患者虽在性别、年龄、临床心功能Ⅰ或Ⅱ级、体重指数、合并疾病、血脂水平、左心室舒张末期内径等参数方面与未合并房颤者无明显差异，但在胸痛、晕厥、心悸和心功能Ⅲ或Ⅳ级、脑钠肽、LAD、LVEF等参数间差异有统计学意义。既往研究已发现，年龄、临床心功能分级等参数与房颤的发生具有相关性[4,9]。本研究中两组间一些指标未出现显著差异，可能是因为本研究为小样本、单中心研究，研究对象为省级三甲医院就诊患者，该群体具有平均年龄大、病情复杂、多处于疾病发展中后期等特点，所以具有一定的局限性。两组间的主要研究终点(死亡)事件发生率虽无明显差异，但合并房颤的HCM患者次要终点事件，即随访期间的再住院率明显上升，证实了房颤的存在对HCM患者的负面影响。

合并房颤的HCM的治疗策略主要以改善症状和预后为目标，目前尚无能逆转该疾病自然进程的治疗措施。本研究的随访结果表明，两组患者在主要终点(死亡)事件和次要终点事件(如心衰、新发晕厥、TIA或脑梗死以及新发心绞痛等)发生率方面的差异无统计学意义。这可能与本研究的两组HCM患者在入院前接受了相关的治疗以及合并房颤的HCM患者接受了抗凝治疗有关[1,10]。值得提出的是，合并房颤的HCM患者与未合并者的临床症状特征及其预后从某种意义上不应该相同。本研究的结果也证实，合并房颤的HCM患者相关临床症状和次要终点事件中的再入院率与未合并房颤者之间的差异有统计学意义。此外，本研究还分析得出LAD增大和LVEF降低是HCM患者合并房颤的危险因素[11,12]。因此，对于这类患者进行密切监测、预防并控制其危险因素、在治疗HCM的基础上积极干预房颤是非常必要的。

此前普遍认为，HCM相关致病基因首先引起心肌病变，致心房扩张，最终促使房颤的发生[13]。然而，最近的一些研究提出，心房特异性基因变异可能直接成为HCM患者并发房颤的驱动因素[14]。例如MYH6基因，主要编码心房肌球蛋白亚单位，在大鼠心房肌细胞中的过度表达导致肌节损伤、电生理异常和传导速度减慢，这表明MYH6基因变异可能在心房结构和功能中发挥潜在作用[15]。此外，MYL4基因编码的心房肌肌节重要组成部分的突变可能导致肌动蛋白复合体的不稳定，损害钙信号传导，从而诱发房颤[2]。TTN基因参与肌联蛋白的编码，其功能丧失在早发房颤患者中较为常见。而在缺失TTN基因的动物实验中，研究者观察到心房和心室肌节组装受损，PR间期延长，心房纤维化程度更高，这也是房颤发生的高危因素[16]。然而，由于目前的推测都建立在体外细胞和动物实验的基础上，HCM相关致病基因与房颤发病的潜在联系仍不明确。期望在不久的将来，靶向治疗甚至基因治疗可为HCM患者带来福音。

本研究结果显示，无症状和有症状的HCM患者在房颤的患病率、新发病率以及终点事件发生率间的差异均无统计学意义。因此，对无症状HCM患者也应加强房颤的监测，并对合并房颤的患者进行积极干预。欧洲心脏病学会新近发布的指南建议[17],无论有无症状，所有HCM伴房颤的患者均应口服抗凝药物以降低栓塞风险，且推荐心肌病合并房颤的患者优先考虑节律控制；若存在房颤相关的心功能不全，则建议积极行导管消融治疗。这与本研究结果一致。

本研究是一项单中心、小样本的回顾性研究，且入选到研究组(合并房颤的HCM患者)的病例数与对照组(未合并房颤的HCM患者)的病例数相差悬殊。此外，入选患者中仅有少数接受心脏磁共振检查和基因检测，其诊断主要依据心脏超声心动图检查。上述局限有待于今后进一步完善。

参考文献:

[6]国家心血管病中心心肌病专科联盟,中国医疗保健国际交流促进会心血管病精准医学分会“中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南 2023”专家组 .中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023[J].中国分子心脏病学杂志,2023,23(1):5115-5149.

基金资助:安徽省学术技术带头人科研项目(2021D279);

文章来源:曹丹宁,周碧蓉.肥厚型心肌病患者合并心房颤动的危险因素及预后分析[J].实用心电学杂志,2023,32(06):405-410.