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慢性肾脏病3～5期患者肠道菌群改变及与心功能的关系探讨

2024-09-25 265 上传者：管理员

摘要：目的：观察慢性肾脏病(CKD)3～5期患者肠道菌群改变，并分析其与心功能的关系。方法：选取医院2022年1月—2023年10月收治的CKD 3～5期患者(观察组)和健康志愿者(对照组),各180例。采用16S核糖体脱氧核糖核酸(16S rDNA)高通量测序技术检测2组肠道菌群属相对丰度，采用超声心动图检测2组心功能，并比较2组上述指标。比较观察组不同CKD分期患者肠道菌群属相对丰度和心功能；Pearson法分析观察组肠道菌群改变与心功能的关系。结果：观察组梭杆菌属、双歧杆菌属相对丰度、左室射血分数(LVEF)均低于对照组(P<0.05),且CKD 4和5期均低于CKD 3期(P<0.05),CKD 5期均低于CKD 4期(P<0.05);观察组丁酸弧菌属、克雷伯氏菌属、肠球菌属、韦荣氏球菌属、巨单胞菌属相对丰度、二尖瓣舒张早期血流峰值/二尖瓣环舒张早期运动速度(E/E’)、左室内径(LVD)、左室质量指数(LVMI)均高于对照组(P<0.05),且CKD 4和5期均高于CKD 3期(P<0.05),CKD 5期均高于CKD 4期(P<0.05);CKD 4和5期罕见小球菌属、毛螺菌属相对丰度均低于CKD 3期(P<0.05),且CKD 5期均低于CKD 4期(P<0.05),CKD 5期布劳特氏菌属相对丰度均低于CKD 3和4期(P<0.05);CKD 4期和5期患者室间隔厚度(IVSD)均高于CKD 3期(P<0.05),且CKD 5期高于CKD 4期(P<0.05);梭杆菌属、布劳特氏菌属、双歧杆菌属、罕见小球菌属、毛螺菌属相对丰度与LVEF呈正相关(P<0.05),与E/E’、IVSD、LVD、LVMI呈负相关(P<0.05);丁酸弧菌属、克雷伯氏菌属、肠球菌属、韦荣氏球菌属、巨单胞菌属相对丰度与LVEF呈负相关(P<0.05),与IVSD、E/E’、LVD、LVMI呈正相关(P<0.05)。结论：CKD 3～5期患者梭杆菌属、双歧杆菌属减少，丁酸弧菌属、克雷伯氏菌属等增加，且有心功能改变，分期越高肠道菌群与心功能改变越严重，且肠道菌群属水平与心功能有关。

关键词：
CKD
心功能
慢性肾脏病
肠道菌群
肾炎
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慢性肾脏病(CKD)是指慢性肾脏结构损害与功能障碍，多种原发性或继发性肾脏病均可导致CKD,如肾病综合征、肾炎、药物性肾损害等。据调查资料[1]显示，目前我国CKD发病率达10.8%,其中CKD 3～5期患者约占26.8%。CKD 3～5期患者肾小球滤过率明显下降，肾功能持续减退，被称为慢性肾衰竭，并发症和死亡风险高，是临床重点关注的疾病群体。有研究[2]称，CKD 3～5期常并发心功能改变，且分期越高心功能不全发生率越高，其中CKD 5期患者心功能不全发生率达85%。但是目前人们关于CKD 3～5期患者心功能改变的机理尚浅。肠道菌群是长期存在于肠道的微生物，正常情况下肠道菌群处于动态平衡，但是在各种生理及病理因素刺激下可引起肠道菌群失调。有研究[3]指出，在CKD患者中肠道菌群有明显改变，其中产尿毒素酶菌群、产代谢毒素菌群、产内毒素菌群增多，并通过肠—肾轴、肾脏—结肠轴影响病情加重肾脏损伤；另有研究[4]指出，肠道属于“菌脑”,肠道菌群失调可产生有害代谢产物并释放入血，进而损伤多种器官功能，包括心脏，且肠道菌群移位还可参与心力衰竭的发生。由此可知，CKD 3～5期可能存在肠道菌群改变且与心功能有关，但仍需进一步研究验证。基于此，本研究进行分组试验探讨上述问题，现报道如下。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取医院2022年1月—2023年10月收治的CKD 3～5期患者(观察组)和健康志愿者(对照组),各180例。观察组男98例，女82例；年龄32～78岁，平均年龄(52.65±8.10)岁；CKD分期：3期85例，4期65例，5期30例；原发病：慢性肾小球肾炎80例，糖尿病肾病48例，高血压肾病37例，多囊肾6例，缺血性肾病5例，其他4例。对照组男95例，女85例；年龄30～79岁，平均年龄(53.02±8.28)岁。2组基线资料比较无统计学差异(P>0.05)。

1.2 选择标准

(1)纳入标准：①观察组均确诊为CKD 3～5期[5],对照组均为健康志愿者；②年龄<80岁；③意识清醒，能配合本研究；④对本研究知情同意。(2)排除标准：①合并胃肠道疾病者；②有肿瘤、神经系统疾病、内分泌疾病等者；③有原发性心血管疾病或其他病因继发的心血管疾病者；④近1个月内使用微生态制剂者；⑤有其他类型并发症者；⑥妊娠期或哺乳期女性；⑦拒绝参加本研究者。

1.3 方法

肠道菌群检测：2组均取新鲜粪便30g, 分装封口，15min内送检。编号、冷冻保存，脱氧核糖核酸(DNA)提取试剂盒提取样品总DNA,合成带有Barcode特异引物的16S,引物515F和806R引物，前者5’-GCTAGGTATAGGCTAGACTAG-3’,后者5’-TAGAGCTGAGAGCTAGCT-3’。对16S核糖体脱氧核糖核酸(16S rDNA)V4区域扩增，将基因组DNA当模板进行聚合酶链反应(PCR)。反应体系共25μL,程序：起始94℃ 1min, 30个循环(94℃ 20s、54℃ 30s、72℃ 30s),接着72℃ 5min。于线性扩增期终止反应。PCR结束后电泳，回收产物，洗脱回收目标DNA片段。构建Hiseq文库，采用Illumina Hiseq双端测序。对2组菌群属水平组成进行分析，利用随机森林机器学习方法比较组间肠道菌群。

心功能检测：采用彩色多普勒超声仪(美国GE,Vivid E9)进行心动图检查评估心功能。测量左室射血分数(LVEF)和二尖瓣舒张早期血流峰值/二尖瓣环舒张早期运动速度(E/E’),分别评价左室收缩功能与舒张功能；另测量室间隔厚度(IVSD)、左室内径(LVD)、左室质量指数(LVMI)。

1.4 观察指标

(1)2组肠道菌群属相对丰度；(2)2组心功能；(3)不同CKD分期患者肠道菌群属相对丰度；(4)不同CKD分期患者心功能；(5)观察组肠道菌群属相对丰度与心功能的相关性。

1.5 统计学方法

采用SPSS21.0软件处理所得数据。计量资料经K-S检验符合正态分布，以

描述并用独立样本t检验组间差异，多样本比较采用单因素方差分析和SNK-q检验；计数资料以百分率(%)描述并用χ2检验组间差异。相关性分析采用Pearson法，相关系数|r|>0.3认为有相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 2组肠道菌群属相对丰度比较

2组拟杆菌属、布劳特氏菌属、普雷沃氏菌属、罕见小球菌属、毛螺菌属、罗氏菌属、埃希志贺菌属相对丰度差异均无统计学意义(P>0.05),观察组梭杆菌属、双歧杆菌属相对丰度均低于对照组(P<0.05),观察组丁酸弧菌属、克雷伯氏菌属、肠球菌属、韦荣氏球菌属、巨单胞菌属相对丰度均高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 2组心功能比较

2组IVSD不存在统计学差异(P>0.05),观察组LVEF低于对照组(P<0.05),观察组E/E’、LVD、LVMI均高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 不同CKD分期患者肠道菌群属相对丰度比较

不同CKD分期患者拟杆菌属、普雷沃氏菌属、罗氏菌属、埃希志贺菌属相对丰度均不存在统计学差异(P>0.05);CKD 4和5期梭杆菌属、双歧杆菌属、罕见小球菌属、毛螺菌属相对丰度均低于CKD 3期(P<0.05),且CKD 5期均低于CKD 4期(P<0.05),CKD 5期布劳特氏菌属相对丰度均低于CKD 3和4期(P<0.05);CKD 4和5期丁酸弧菌属、克雷伯氏菌属、肠球菌属、韦荣氏球菌属、巨单胞菌属相对丰度均高于CKD 3期(P<0.05),且CKD 5期均高于CKD 4期(P<0.05)。见表3。

表1 2组肠道菌群属相对丰度比较

表2 2组心功能比较

表3不同CKD分期患者肠道菌群属相对丰度比较

2.4 不同CKD分期患者心功能比较

CKD 4期和5期患者LVEF均低于CKD 3期(P<0.05),且CKD 5期低于CKD 4期(P<0.05);CKD 4期和5期患者IVSD、E/E’、LVD、LVMI均高于CKD 3期(P<0.05),且CKD 5期均高于CKD 4期(P<0.05)。见表4。

表4不同CKD分期患者心功能比较

2.5 观察组患者肠道菌群属相对丰度与心功能的关系分析

梭杆菌属、布劳特氏菌属、双歧杆菌属、罕见小球菌属、毛螺菌属相对丰度与LVEF呈正相关(P<0.05),与E/E’、IVSD、LVD、LVMI呈负相关(P<0.05);丁酸弧菌属、克雷伯氏菌属、肠球菌属、韦荣氏球菌属、巨单胞菌属相对丰度与LVEF呈负相关(P<0.05),与IVSD、E/E’、LVD、LVMI呈正相关(P<0.05)。见表5。

3、讨论

CKD 3～5期患者一旦出现心功能损害，便会增加治疗难度，甚至可导致心力衰竭，增加死亡风险。但是CKD 3～5期诱发心功能损害的具体机理尚有待进一步探讨。肠道微生态是机体微生态系统的重要组成部分，包括肠道菌群与宿主局部生活环境，其中肠道菌群是肠道微生态的核心部分，可影响肠道黏膜结构与功能。若肠道菌群失调，致病菌的代谢产物可被释放入血，并随着血液循环损伤各个组织器官，还可由于细菌移位影响其他脏器功能。因此探讨CKD 3～5期患者肠道菌群改变并分析其与心功能的关系有重要意义。

表5观察组患者肠道菌群属相对丰度与心功能的关系分析(r)

本研究中，观察组梭杆菌属、双歧杆菌属少于对照组，丁酸弧菌属、克雷伯氏菌属、肠球菌属、韦荣氏球菌属、巨单胞菌属则多于对照组，提示CKD 3～5期患者益生菌属减少、致病菌属增加，这可能是由于患者肾脏代谢障碍、神经内分泌紊乱、不健康饮食等所致。梭杆菌属和双歧杆菌属是肠道健康的重要屏障，二者可相互补充协同保护肠黏膜、维持机体营养状况、增强免疫功能[6]。丁酸弧菌属、克雷伯氏菌属、肠球菌属、韦荣氏球菌属、巨单胞菌属也在消化道黏膜中广泛存在，可损害肠黏膜结构、损伤其屏障功能、影响消化功能、对人类健康有害[7]。有报道[8]指出，CKD患者肠道双歧杆菌浓度显著下降，粪肠球菌浓度则明显升高，且上述指标与肾功能均有关。另有报道[9]显示，CKD患者肠道菌群改变不仅与病情程度有关，还可以影响患者的预后，其中双歧杆菌属是预后的保护因素，而肠球菌属、克雷伯氏菌属均是预后的危险因素。本研究中CKD 3～5期梭杆菌属、双歧杆菌属均逐渐减少，而丁酸弧菌属、克雷伯氏菌属、肠球菌属、韦荣氏球菌属、巨单胞菌属均逐渐升高，本研究结果与上述报道一致。此外，本研究还显示，罕见小球菌属、毛螺菌属在不同CKD分期患者中也有明显差异，其中罕见小球菌属能利用糖类物质产生短链脂肪酸，为机体生理代谢提供能量物质；毛螺菌属也是一种潜在的益生菌，可参与多种碳水化合物代谢，保护肠道与机体健康[10]。然而本研究观察组与对照组上述菌属却基本一致，可能是因为CKD病情稍轻的患者罕见小球菌属、毛螺菌属无明显改变，随着病情加重二者才出现显著变化。

本研究还发现，观察组LVEF低于对照组，E/E’、LVD、LVMI均高于对照组，表明CKD 3～5期患者有心功能改变；随着分期升高，患者LVEF逐渐显著下降，而E/E’、LVD、LVMI逐渐显著升高，且CKD 4～5期IVSD高于CKD 3期，CKD 5期IVSD高于CKD 4期，提示CKD患者的病情越严重，心功能改变也越严重，推测是因为患者病情加重，肾脏代谢障碍也加重，血压升高幅度也更大，血液中的有害物质浓度也更高，因此心功能改变也更严重。

在本研究相关性分析结果中，梭杆菌属、布劳特氏菌属、双歧杆菌属、罕见小球菌属、毛螺菌属相对丰度与LVEF,丁酸弧菌属、克雷伯氏菌属、肠球菌属、韦荣氏球菌属、巨单胞菌属相对丰度与IVSD、E/E’、LVD、LVMI均呈正相关，而梭杆菌属、布劳特氏菌属、双歧杆菌属、罕见小球菌属、毛螺菌属相对丰度与IVSD、E/E’、LVD、LVMI,丁酸弧菌属、克雷伯氏菌属、肠球菌属、韦荣氏球菌属、巨单胞菌属相对丰度与LVEF均呈负相关，表明CKD 3～5期患者肠道菌群改变与心功能有关。罗特丹等[11]指出，补充双歧杆菌可改善老年慢性心力衰竭患者的心功能，丁洁等[12]报道结果与上述一致；另有郭华伟等[13]指出调节慢性肾衰竭患者的肠道微生态有助于改善预后；Zheng等[14]报道也指出，肠道微生态与机体心脏、肾脏等器官功能均有相关性。但是肠道菌群改变参与CKD 3～5期患者心功能改变的具体作用机制并不完全明确。

综上所述，在CKD 3～5期患者中，肠道梭杆菌属、双歧杆菌属减少，丁酸弧菌属、克雷伯氏菌属、肠球菌属、韦荣氏球菌属、巨单胞菌属升高，且上述肠道菌属与罕见小球菌属、毛螺菌属均与CKD分期、心功能有关。本研究提示应该重视CKD 3～5期患者的肠道菌群改变，积极调节肠道菌群平衡，以减少心功能改变。今后将重点探讨上述肠道菌群参与CKD 3～5期患者心功能改变作用机制。

参考文献:

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文章来源:邓靖怡,李含含,王大鑫.慢性肾脏病3~5期患者肠道菌群改变及与心功能的关系探讨[J].医学理论与实践,2024,37(18):3077-3080.