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贝前列素钠联合他克莫司治疗原发性肾病综合征的疗效

2024-10-12 108 上传者：管理员

摘要：目的观察贝前列素钠联合他克莫司治疗原发性肾病综合征的疗效。方法采用回顾性分析方法，选取2018年1月—2022年12月于南平市第一医院进行诊治的原发性肾病综合征患者80例为观察对象，根据治疗方案进行分组，其中接受贝前列素钠联合他克莫司治疗的40例患者为联合治疗组，接受他克莫司治疗的40例患者为他克莫司组，2组均持续治疗6个月。比较2组疗效、治疗前后肾功能指标、血白蛋白水平、血脂指标及不良反应。结果联合治疗组总缓解率（95.00%）高于他克莫司组（75.00%）(χ2=6.275,P=0.012);治疗6个月后，2组血尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白定量低于治疗前，血白蛋白水平高于治疗前，且联合治疗组变化幅度大于他克莫司组（P<0.05或P<0.01）;2组总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平低于治疗前，高密度脂蛋白胆固醇水平高于治疗前，且联合治疗组变化幅度大于他克莫司组（P<0.01）;联合治疗组不良反应总发生率（7.50%）与他克莫司组（10.00%）比较无统计学差异（P=1.000）。结论原发性肾病综合征患者采用贝前列素钠联合他克莫司治疗可提高疗效，缓解肾损伤程度，更好改善肾功能，且具有较高的安全性。

关键词：
不良反应
他克莫司
原发性肾病综合征
肾功能
贝前列素钠
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原发性肾病综合征是一种由多种不同病因和病理改变的肾小球疾病构成的临床综合征[1]。主要表现为水肿、低蛋白血症、蛋白尿等症状，疾病类型包括先天性、继发性、原发性，其中90%为原发性[2]。目前暂未完全明确原发性肾病综合征发病机制和具体病因，若早期未接受有效诊治，病变逐步发展后可能会诱发急性肾衰竭等症状，直接威胁患者身心健康和生活质量。目前临床主要给予药物治疗，如免疫抑制剂等，能降低肾小球免疫物生成量，纠正机体免疫反应和炎性反应，改善肾小球基底膜通透性，降低蛋白尿[3- 4],但单一给药疗效不佳，停药后病情复发率高。他克莫司是一种强力的新型免疫抑制剂，用于治疗耐药、激素依赖、频繁复发的肾病综合征疗效好。贝前列素钠为前列环素制剂，贝前列素钠经抑制p38MAPK信号通路、抑制血管内皮细胞、调节血管活性因子，进而延缓肾脏功能恶化[5]。近年我院已开始尝试将贝前列素钠联合他克莫司药物用于原发性肾病综合征的治疗，现观察其治疗效果，为该病患者提供效果显著的治疗方案。

1、资料与方法

1.1临床资料

采用回顾性分析方法，选取2018年1月—2022年12月于南平市第一医院进行诊治的原发性肾病综合征患者80例为观察对象，抗磷脂酶A2受体抗体(PLA2R抗体)均阳性，根据治疗方案分为联合治疗组和他克莫司组，各40例。联合治疗组男21例，女19例；年龄34～78(55.5±1.05)岁；合并症：高脂血症40例，高血压14例；病程4.28～8.93(6.58±1.05)个月。他克莫司组男22例，女18例；年龄30～79(54.5±1.06)岁；合并症：高脂血症40例，高血压13例；病程4.21～8.98(6.35±1.02)个月。2组临床资料比较无显著差异(P>0.05),有可比性。本研究方案经医院伦理委员会批准后实施。

1.2病例选择标准

纳入标准：(1)患者满足肾病综合征判定标准[6]:①大量蛋白尿：尿蛋白≥3.5 g/d;②低蛋白血症：血白蛋白(Alb)≤30 g/L;③水肿：高度水肿，严重者可出现胸腹腔及心包积液；④高脂血症。其中前2条是诊断的必备条件。(2)病历资料完整。排除标准：(1)其他因素引发的继发性肾病综合征者，如药物过敏、糖尿病、感染等；(2)伴严重感染性疾病者；(3)伴肺、肝、心功能异常者；(4)遗传性或先天性肾病综合征患者；(5)其他免疫相关因素造成的尿蛋白异常患者；(6)伴恶性肿瘤者；(7)心脑血管病变者；(8)伴出血性病变、感染性病变者；(9)其他肾病患者，如过敏性紫癜肾炎、淀粉样肾病、糖尿病肾病、乙肝病毒相关性肾炎、系统性红斑狼疮肾炎等。

1.3治疗方法

2组患者入院后均接受小剂量糖皮质激素(0.5 mg·kg-1·d-1)、利尿、调脂、抗凝、中成药和(或)血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等治疗，并采用低脂、低盐饮食。在此基础上，他克莫司组接受他克莫司胶囊(国药集团川抗制药有限公司生产)0.05～0.1 mg·kg-1·d-1分2次口服，间隔12 h。联合治疗组在他克莫司组基础上接受贝前列素钠片(北京泰德制药股份有限公司生产)40μg口服，每天3次。2组均持续治疗6个月。

1.4观察指标及方法

(1)肾功能指标：采用全自动生化分析仪(BS-300)检测血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)水平，检测标本为空腹静脉血4 ml;采用全自动尿液分析仪测定24 h尿蛋白定量，检测标本为24 h尿液。(2)Alb及血脂指标：采用全自动生化分析仪(BS-300)检测Alb、血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，检测标本为空腹静脉血4 ml。(3)不良反应：记录并比较2组胃肠道不适、肝功能异常、皮肤瘙痒等发生情况。

1.5疗效评价标准

依据《安徽省成人肾病综合征分级诊疗指南(2016年版)》[6]中临床转归标准评估疗效。完全缓解：治疗6个月后，测定患者24 h尿蛋白定量<0.3 g, Alb>35 g/L,尿蛋白阴性，且肾功能正常；部分缓解：治疗6个月后，测定患者24 h尿蛋白定量0.3～3.5 g或24 h尿蛋白定量较治疗前下降≥50%,且肾功能基本控制在稳定状态(SCr较治疗前上升<20%)。未缓解：治疗6个月后，测定患者24 h尿蛋白定量>3.5 g,且较治疗前下降<50%。总缓解率=完全缓解率+部分缓解率。

1.6统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计量资料用表示，采用t检验；计数资料用频数或百分率(%)表示，采用χ2检验或Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1疗效比较

联合治疗组总缓解率(95.00%)高于他克莫司组(75.00%)(χ2=6.646,P=0.012),见表1。

表1他克莫司组与联合治疗组疗效比较[例(%)]

2.2肾功能指标比较

2组治疗前BUN、SCr及24h尿蛋白定量比较差异无统计学意义(P>0.05);2组治疗6个月后的BUN、SCr及24h尿蛋白定量较治疗前降低，且联合治疗组降低幅度更大(P<0.05或P<0.01),见表2。

表2他克莫司组与联合治疗组治疗前后肾功能指标比较

2.3 Alb水平及血脂指标比较

2组治疗前Alb、TC、TG、LDL-C及HDL-C水平比较无显著差异(P>0.05);2组治疗6个月后Alb及HDL-C水平较治疗前升高，TC、TG、LDL-C水平较治疗前降低，且联合治疗组变化幅度更大(P<0.01),见表3。

2.4不良反应比较

联合治疗组不良反应总发生率(7.50%)与他克莫司组(10.00%)比较无统计学差异(P=1.000),见表4。

表4他克莫司组与联合治疗组不良反应比较[例(%)]

3、讨论

原发性肾病综合征多为机体炎性反应造成的肾损伤，病情复发率高。现临床治疗多给予激素类药物，可一定程度改善疾病症状，并可保护肾功能，但长时间用药患者易出现依赖性，停药后也会复发。因此，寻求高效、安全的疗法有积极意义。

刘舒放等[7]研究显示，贝前列素钠联合他克莫司治疗原发性肾病综合征的疗效达95.16%,本研究结果与之相一致。他克莫司为强力的钙调磷酸酶新型免疫抑制剂，给药后，药物进入细胞结合FKBP251、FKBP252受体，产生特定复合物，对细胞质中钙调磷酸酶活性产生抑制作用，抑制T淋巴细胞活化和增殖。而贝前列素钠为血小板抑制剂[8],可发挥血管扩张、抵抗血小板等功效[9]。两药联用后，药物进入肾靶细胞，可快速有效结合皮质激素受体，产生激素受体复合物，改变细胞中糖皮质激素受体的结构，促进解离FKBP252等细胞中糖皮质激素受体复合物，实现有效的二聚化和核转位，抑制炎性因子翻译和转录过程，两药发挥协同效果。

表3他克莫司组与联合治疗组治疗前后Alb水平及血脂指标比较

原发性肾病综合征患者机体易出现肾小球凋亡、代谢异常，持续性损伤其肾功能。本研究结果显示，治疗后，与他克莫司组比较，联合治疗组肾功能指标降低幅度更大，提示贝前列素钠联合他克莫司治疗对肾功能的改善作用更好。他克莫司对足细胞活化介质细胞去磷化有抑制效果，稳定肾小球，促进修复肾小球，改善肾小球代谢功能，进而改善肾功能。而贝前列素钠可稳定细胞膜，防止内皮细胞受损，进而保护肾脏免受损伤，进而改善肾功能。两种药物联用能发挥协同效应。

本研究结果显示，联合治疗组治疗后的Alb水平高于他克莫司组。Alb为人体血浆中的主要蛋白质和重要营养物质，此物质主要经肝脏合成，其功能包括运输、结合和转运体内多种离子、脂质及代谢产物、维持血浆渗透压等[9]。肾病综合征患者会出现大量蛋白尿，降低血清Alb水平，而经治疗后，机体中Alb会得到明显改善[10]。原发性肾病综合征发病后，机体中脂类物质和蛋白质代谢均出现紊乱，很难代谢血液脂类物质，造成血脂指标异常。苗杰等[11]报道称，机体高血脂对原发性肾病综合征病情有促进作用，因其24h尿蛋白定量、BUN等肾功能指标变化，进而快速降低肾脏功能，直至需接受肾脏替代治疗的阶段。本研究结果显示联合治疗组肾功能指标改善更为明显，与朱铁锤等[2]研究结果相符。他克莫司属于一种免疫抑制剂，主要用于治疗器官移植后的排斥反应，还可用于治疗湿疹、器官移植合并高脂血症等疾病。此外，该药物具有良好的免疫抑制作用，但不具有调脂作用。而贝前列素钠是一种前列腺素类药物，可抑制血小板聚集，调节血脂。且贝前列素钠属于受体拮抗剂，对腺苷酸环化酶有激活效果，阻止钙离子进入，并降低血栓素生成量，发挥扩张血管和抗血小板的功效。在他克莫司基础上使用贝前列素钠，能增强药物作用靶点，避免生成血栓，改善血液循环，进而控制血脂指标，促进提升疗效。

综上所述，原发性肾病综合征患者采用贝前列素钠联合他克莫司治疗可提高疗效，缓解肾损伤程度，更好改善肾功能，且具有较高的安全性。

参考文献:

[1]韩伟,马青青,冯伟勋,等.原发性肾病综合征患者经他克莫司联合泼尼松治疗后肾功能指标､血脂水平变化及安全性观察[J].解放军医药杂志,2022,34(5):64- 66.

[2]朱铁锤,任振辉,刘向东,等.贝前列素钠联合他克莫司治疗老年原发性肾病综合征的效果及其对肾功能外周血Th17水平及免疫功能的影响[J].中国药物与临床,2022,22(3):262-265.

[3]邓君,刘沧桑,戴洪勤.贝前列素钠联合环磷酰胺治疗肾病综合征的中短期临床效果[J].临床合理用药杂志,2021,14(29):96- 98.

[4]孙德胤,孙艺,郑华.他克莫司通过调节Nrf2-Keap1信号通路改善大鼠肾病综合征中的氧化应激反应[J].中国中西医结合肾病杂志,2022,23(4):296-299,378.

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[6]王学东,吴永贵.安徽省成人肾病综合征分级诊疗指南(2016年版)[J].安徽医学,2017,14(5):523-536.

[7]刘舒放,谭小猛,王伟超.贝前列素钠联合他克莫司治疗原发性肾病综合征的临床效果及对NLRP3炎症小体的影响[J].临床医学研究与实践,2022,7(19):19-22.

[8]黄攀登,董利平,吴佳宏,等.贝前列素钠联合阿加曲班对老年动脉硬化闭塞症甲襞微循环及行走距离的影响[J].中国现代医学杂志,2023,33(1):82-87. DOI:10. 3969/j. issn. 1005-8982. 2023. 01. 014.

[9]肖婷,刘沧桑,蒋亚芬.贝前列素钠联合免疫抑制剂治疗肾病综合征临床效果及对血清β2-微球蛋白､纤溶指标､凝血指标的影响[J].临床合理用药杂志,2022,15(17):87-90.

基金资助:福建省自然科学基金资助项目(2020J011316);福建医科大学启航基金项目(2019QH1226);