首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 内科论文 > 肾内科论文 > 常染色体显性遗传多囊肾病药物治疗研究进展

常染色体显性遗传多囊肾病药物治疗研究进展

2020-10-07 896 上传者：管理员

摘要：常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）是一种单基因遗传性肾脏疾病。ADPKD的病理特征是肾脏多发囊肿的进行性生成和增长。增大的囊肿破坏肾实质，损害肾功能，最终导致终末期肾病（ESRD）。目前临床上仍缺乏阻止ADPKD疾病进展的有效药物，对症治疗是ADPKD的主要治疗方式，包括降压、止痛、透析等。近年来，一些有望治疗ADPKD的潜在药物不断出现。本文主要综述ADPKD的临床和临床前治疗药物试验研究进展。

关键词：
临床前试验
临床试验
常染色体显性遗传多囊肾病
治疗药物
肾内科
加入收藏

常染色体显性遗传多囊肾病(ADPKD)是一种常见的遗传性肾病,PKD1(16p13.3)基因突变在ADPKD患者中约占80%～85%,而PKD2(4q21-22)突变约占15%～20%[1]。最近,另有研究发现GANAB(11q12.3)的突变是少数ADPKD家系的致病病因[2]。PKD1和PKD2编码的多囊蛋白能相互作用形成复合物,参与调控与细胞增殖、分化、细胞极性以及液体分泌相关的多种信号通路。而GANAB编码葡萄糖苷酶Ⅱα,葡萄糖苷酶IIα和葡萄糖苷酶Ⅱβ能在内质网(ER)形成一种功能全酶,其功能障碍已被报道与多囊蛋白1的成熟和定位有关[2]。上述基因突变引起的功能缺陷将会导致肾脏囊肿形成,以及肝囊肿、动脉瘤、肠道憩室等肾外表现[3]。

1、ADPKD的临床试验

1.1托伐普坦

托伐普坦是目前唯一一种被批准用于延缓ADPKD进展的药物。在ADPKD中,cAMP信号通路存在异常激活,进而促进肾囊肿细胞增殖和液体分泌[4]。精氨酸升压素(AVP)通过结合血管加压素受体,能够激活环磷酸腺苷(cAMP)信号通路,托伐普坦作为一种血管加压素V2受体拮抗剂,已被大量的临床前试验证明可改善多囊肾表型和肾功能。TEMPO3:4研究纳入18～50岁的处于CKD1-3期的ADPKD患者,结果显示托伐普坦可降低肾脏体积增大速度并减缓eGFR的下降速度[5]。TEMPO4:4的目的是评估托伐普坦对TKV和肾脏功能的长期影响。在经过2年额外的试验治疗后,托伐普坦组肾功能得到较好的保护[6]。托伐普坦于2015年5月被欧洲药物管理局(EMA)批准用于CKD1-3期的成人ADPKD患者,并于2018年获得美国食物和药物管理局(FDA)的批准。然而在临床试验中托伐普坦的肝细胞毒性作用是未预料到的,其可能对患者的生活质量产生负面影响并引起停药,临床应用中需要重点关注。

1.2奥曲肽

生长抑素可通过抑制腺苷环化酶(AC)进而降低cAMP水平,在动物试验已被证明能够减轻多囊肾和多囊肝表型[7]。Caroli等[8]研究了奥曲肽对ADPKD患者疾病进展的影响。第1年随访时,治疗组肾脏体积的增大与对照组相比较低,但差异不显著。第3年随访时,治疗组肾脏体积增长速度比对照组慢50%左右,但奥曲肽需要更大样本量的试验来验证其对多囊肾病的保护作用。

1.3雷帕霉素及衍生物

mTOR信号通路的激活是ADPKD的另一特征性改变,因此mTOR抑制剂雷帕霉素被广泛研究,并在ADPKD小鼠动物模型中取得了治疗效果,但在ADPKD患者的临床试验中,雷帕霉素及衍生物的治疗结果却不太成功[9,10,11]。在另一项研究中,使用NVP-BEZ235对PKD模型鼠mTORC1/2和磷酸酰肌醇3激酶(PI3K)信号通路进行双重抑制[12]。研究发现NVP-BEZ235对mTORC1/2和PI3K的双重抑制比雷帕霉素类似物介导的mTORC1抑制更有效的延缓囊肿进展。虽然mTOR/PI3K双重抑制对PKD理论上有效,但由于其毒性,导致了一期临床试验的提前终止[13]。

1.4普伐他汀

有研究发现洛伐他汀能够通过降低ras蛋白的表达来减轻多囊肾结构和功能的损伤[14]。因此Melissa等开展了他汀类药物的相关临床试验,旨在评估他汀类药物对8～22岁ADPKD患者HtTKV的影响。普伐他汀组的患者在3年内HtTKV的增加明显少于安慰剂组,同时普伐他汀耐受性良好,没有明显的不良反应,然而各组间肌酐清除率、LDL、胆固醇或蛋白尿均无显著变化[15]。研究结果为使用他汀类药物治疗ADPKD提供了坚实的基础,特别是在ADPKD早期使用他汀类药物。

1.5博舒替尼

博舒替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,可以抑制活性的c-Src减少囊衬上皮细胞黏附和增殖。Sweeney等[16]研究表明博舒替尼可以抑制ADPKD模型鼠肾脏生长速度并减少肾囊肿的数量。在临床试验中,Tesar等[17]发现博舒替尼也可以减缓肾脏体积增加的速度,治疗组平均肾脏体积的增大比对照组小100mL。该研究提供的证据表明,博舒替尼可能有潜在的延缓ADPKD囊肿生长和肾脏体积增长的作用,但长期的益处仍有待确定。

2、临床前试验

2.1Wnt抑制剂

Wnt信号通路对细胞黏附、生长、活力、极性发挥重要作用。经典Wnt通路的过度激活,引起β-catenin累积,导致多囊肾的形成[18]。在非经典Wnt信号通路中,有大量证据提示c-Jan氨基末端激酶(JNK)与多囊肾病的发生有关[19,20]。XAV939和LGK974是wnt信号通路抑制剂,我们的研究发现在ADPKD模型鼠中,XAV939和LGK974可以减缓囊肿形成和延缓肾功能损害的进展[21]。但仍需要更多的临床前试验和临床试验研究wnt抑制剂对ADPKD动物模型和ADPKD患者的治疗作用。

2.2Hedgehog抑制剂

Hedgehog通路调控着细胞增殖、分化以及组织器官的发育,被发现与肾增殖性疾病有关,包括肾细胞癌、肾纤维化等。Gli1是Hedgehog通路的转录靶点,Gli1在几种多囊肾动物模型中是上调的,Hedgehog抑制剂能够抑制囊肿形成[22,23,24]。同时,ADPKD患者转录组分析发现Hedgehog信号通路分子也是过表达的[25]。然而Ma等发现在ADPKD模型鼠中,Hedgehog信号通路不影响多囊肾的表型[26]。所以我们仍需要更多的临床前和临床试验研究Hedgehog通路对ADPKD的影响。

2.3HDAC6抑制剂

最近的研究表明,PKD1突变增加了表观遗传调控因子组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的表达。同时,HDACs通过去乙酰化组蛋白或非组蛋白,调控PKD1基因的表达或囊衬上皮细胞增殖和凋亡相关基因和蛋白的表达。其中,HDAC6在PKD1突变的肾上皮细胞中表达和活性显著增加,提示HDAC6对囊肿生长发挥作用[27]。并有研究发现HDAC6抑制剂可能通过调控钙离子信号、cAMP信号,降低ADPKD模型鼠肾囊肿生长速度[28]。以上研究结果表明HDAC6可能作为ADPKD的治疗靶点,为ADPKD药物的发现提供了新的途径[29,30,31,32]。

2.4anti-miRNA

microRNAs是一种短的非编码RNA,特异性抑制基因表达。在PKD模型鼠中miR-17和miR-21均上调。这些认识提高了抗miRs成为该疾病的新型药物的可能性。重要的是,抗miR-17药物对ADPKD的治疗效果已在多囊肾动物模型中得到验证,抗miR-21药物已通过Ⅰ期临床试验[33,34]。在ADPKD小鼠模型中,抗miR-17作用于囊泡上皮,抑制囊肿的增长,且没有明显的毒性。目前,更多关于安全性和有效性的临床前及临床试验正在进行中。

3、总结

综上所述,尽管多种针对不同靶点的药物已经进行了ADPKD临床试验,目前仅托伐普坦取得了明确的临床疗效,且存在一定的不良反应。因此,新型ADPKD治疗药物的开发具有迫切的临床意义。一些潜在药物已经在临床前试验中取得了疗效,可能为ADPKD的治疗带来新的前景,其作用有待进一步的临床试验证实。

参考文献:

[1]刘磊,侯小飞,马潞林,等.后腹腔镜成人型多囊肾切除术初步经验探讨[J].临床泌尿外科杂志,2016,31(12):1108-1112.

[3]支运来,王利娟,蔡成宽,等.成人多囊肾并发双侧肾癌1例[J].临床泌尿外科杂志,2018,33(9):763-764.

牛青松,徐雨辰,马东玥,柏争鸣,郝宗耀,梁朝朝.常染色体显性遗传多囊肾病药物治疗研究进展[J].临床泌尿外科杂志,2020,35(10):842-845.