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普拉克索联合低温血液透析治疗尿毒症患者的效果

2020-11-30 588 上传者：管理员

摘要：目的：观察普拉克索联合低温血液净化治疗维持性血液透析(MHD)患者并发不宁腿综合征(RLS)的疗效。方法：选择我院血液净化中心2015年1月—2019年12月收治的MHD并发RLS患者36例,按照治疗方法分为观察组和对照组,每组18例。观察组给予普拉克索联合低温血液透析,对照组给予普拉克索联合常温血液透析;均治疗4周。分别于治疗前、后对2组进行国际不宁腿综合征研究组评分量表(IRLS)、临床总体印象改善量表(CGI-I)、匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)进行评分比较。观察并比较2组治疗前后血清铁蛋白、血红蛋白、血磷、甲状旁腺激素、尿素清除率、尿素下降率,记录2组不良反应。结果：2组治疗后IRLS、PSQI评分均低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.05)。观察组CGI-I评估显效率高于对照组(P<0.05)。2组治疗前后组间及组内铁蛋白、血红蛋白、血磷、甲状旁腺激素、尿素清除指数、尿素下降率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论：应用小剂量普拉克索联合低温血液透析治疗尿毒症合并RLS安全有效。

关键词：
不宁腿综合征
普拉克索
甲状旁腺素
肾透析
铁蛋白质类
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目前我国维持性血液透析患者已突破60万,随着透析龄的延长,各种慢性并发症的发病率也逐年上升。其中,不宁腿综合征在尿毒症患者中较为普遍,文献报道该类人群RLS的患病率为28%～62%[1],远远高于普通人群的5%～15%[2]。研究显示,合并RLS的慢性肾脏病患者有较高心血管事件发病率及病死率,RLS成为困扰MHD患者和临床医生的难题[3]。中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组认为,治疗帕金森病的抗组胺药普拉克索对成人RLS安全有效,推荐其为RLS的一线治疗药物[4]。普拉克索临床起效慢、疗效不十分理想,且长期服用该药物还可能导致医源性症状加重。本研究旨在探讨普拉克索联合低温血液透析模式对MHD患者并发RLS治疗的有效性及安全性。现报告如下。

1、资料与方法

1.1纳入标准

①确诊为终末期肾功能衰竭,年龄30～76岁,接受MHD治疗6个月以上者。②符合2014年RLS的国际诊断标准[5]:活动双下肢的强烈愿望,常伴双下肢不适感或不适感导致了活动下肢的欲望;强烈的活动欲望及任何伴随的不适感,出现于休息或不活动(如患者处于坐位或卧位)时,或于休息不活动时加剧;活动(如走动或伸展腿)过程中,强烈的活动欲望和伴随的不适感可得到部分或完全缓解;强烈的活动欲望和伴随的不适感于傍晚或者夜间加重,或仅于傍晚或者夜间出现。上述临床症状不能单纯由另一种疾病或现象解释,如肌肉痛、静脉瘀滞、下肢水肿、关节炎、下肢痉挛、体位不适、习惯性拍足。RLS的临床病程均为慢性(≥3个月)。RLS的严重程度分级:轻度为偶尔发作,轻微影响入睡,不引起明显痛苦;中度为1周发作少于2次,明显影响入睡,中度干扰睡眠,轻度影响日间功能;重度为1周发作3次或3次以上,严重干扰患者夜间睡眠,日间出现明显症状。③入组前每周接受2次常温普通透析及1次高通量透析治疗,时间≥2周。④本研究经我院伦理委员会讨论批准,入选患者均签署知情同意书。

1.2排除标准

入组前30d内服用过镇静药、抗抑郁药、治疗帕金森病或抗癫痫类药物者;对普拉克索过敏者;不能耐受低温血液透析治疗者;下肢动脉粥样硬化者;透析前测量收缩压>160mmHg和(或)舒张压>110mmHg者。

1.3一般资料

选择2015年1月—2019年12月在我院血液净化中心行MHD且并发RLS的患者36例为研究对象。男16例,女20例;年龄30～76(52.13±5.77)岁;透析龄6～120(45.13±21.44)个月。原发病包括慢性肾小球肾炎24例,糖尿病肾病8例,高血压肾损伤2例,骨髓瘤肾病1例,造影剂肾病1例。根据症状严重程度分级:中度16例、重度13例、极重度7例。按照治疗方法不同分为观察组和对照组,每组18例。2组性别、年龄、透析龄、铁蛋白等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表12组MHD并发RLS患者一般资料比较

1.4方法

2组均给予口服普拉克索:普拉克索(BoehringerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG;批准文号:H20110069)起始剂量为0.125mg/d,每晚睡前2h顿服,维持治疗1周后,根据症状改善及对药物的耐受情况增加用量,最大量为0.250mg/d。观察组同时接受每周3次的低温(透析液温度35.5℃)血液透析;对照组同时接受每周3次的常温(透析液温度37℃)血液透析。2组均治疗4周。

1.5观察指标

1.5.1国际不宁腿综合征研究组(IRLS)评分:

由患者对过去1周情况进行评估后回答量表所提出的10个问题。每个问题的回答分为0～4级,分别记0～4分,分值越高,病情越严重,总分最高40分。0～10分为轻度,11～20分为中度,21～30分为重度,31～40分为极重度。

1.5.2匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)评分:

PSQI为评定睡眠质量的工具,包括主观和实际睡眠质量、入睡时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物及白天功能障碍7个因子,每个因子按0～3等级计分。PSQI总分≥8分代表存在睡眠紊乱,评分越高提示睡眠质量越差。

1.5.3临床总体印象改善量(CGI-I)评分:

采用8级计分法(0=未评定、1=改善非常明显、2=改善明显、3=轻度改善、4=无变化、5=轻度恶化、6=中度恶化、7=重度恶化);将评定时间范围内情况与基线水平比较后做出评定,分值越低疗效越好。“未评定”指未给予评判;“改善非常明显”指症状完全或基本消失;“改善明显”指症状肯定好转或部分消失;“轻度改善”指症状稍有好转;“无变化”指症状未见好转。轻度、中度、重度恶化是指症状轻度、中度、明显加重。

1.5.4生化指标:

分别于治疗前、后抽取2组空腹静脉血5ml,送检铁蛋白、血红蛋白、血磷、甲状旁腺激素,并计算尿素清除指数、尿素下降率。

1.5.5不良反应:

观察2组有无恶心、呕吐、头晕等症状。

1.6统计学方法

采用统计学软件SPSS22.0进行数据处理。计量资料以均数±标准差(x±s)表示,采用t检验;计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。α=0.05为检验水准。

2、结果

2.1IRLS、PSQI评分比较

2组治疗前IRLS、PSQI评分比较差异均无统计学意义(P>0.05);2组治疗后IRLS、PSQI评分均低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表22组MHD并发RLS患者治疗前后IRLS评分与PSQI评分比较(x±s,分)

2.2CGI-I评估显效率比较

观察组CGI-I评估显效率高于对照组(P<0.05)。见表3。

表32组MHD并发RLS患者CGI-I评估显效率比较

2.3生化指标比较

2组治疗前后组间及组内铁蛋白、血红蛋白、血磷、甲状旁腺激素、尿素清除指数、尿素下降率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表42组MHD并发RLS患者治疗前后血生化指标比较(x±s)

2.4药物不良反应

服药2～24h内观察组出现轻度恶心1例,对照组出现2例;间断呕吐、头晕、乏力症状观察组出现2例,对照组1例。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。患者均可耐受或自行缓解,无须特殊处理,未影响治疗。

3、讨论

RLS又称威利斯不安腿病,是一种神经系统疾病,其特征是患者在休息过程中产生较强的移动腿部的愿望,同时伴有腿部的“跳动”“燃烧”或“虫爬感”“蚁走感”等不适,或者产生自认为难以描述的感觉。Beladi-Mousavi等[6]研究表明,随着透析龄的延长,RLS患者的患病率明显增加。RLS严重影响了MHD患者的睡眠、生活质量与心理健康,还可导致透析患者心室结构异常。文献报道,血液透析合并RLS的患者具有较高的心脑血管事件发生率及病死率[7],需要引起临床医生的高度重视。虽然肾移植是治疗尿毒症最有效的措施,但由于肾源所限,绝大多数患者仅能依赖透析及药物治疗。事实证明,单纯血液透析,甚至多种血液净化模式相组合均难以有效治疗该疾患,本研究旨在探讨一种切实有效的针对MHD合并RLS患者的治疗措施。

RLS发病原因较复杂,其发病机制主要有遗传因素、毒素蓄积、氧化应激、缺铁、多巴胺功能异常、周围神经病变、局部血液循环障碍等,其中多巴胺障碍学说日益受到关注[8,9]。多巴胺能系统异常、多巴胺水平降低、神经递质传导障碍,导致中枢神经系统抑制冲动下降,从而引起RLS症状,与帕金森病发病机制有类似之处[10]。多巴胺能受体激动剂包括两大类:麦角类和非麦角类。麦角类多巴胺受体激动剂有卡麦角林和培高利特,但因其易导致肺纤维化、多瓣膜心脏病等严重不良反应,临床应用受限[10]。目前常用的非麦角类多巴胺受体激动剂有罗匹尼罗、普拉克索、罗替戈汀。其中普拉克索对D2受体的特异性较高,具有完全内在活性,不增加脑内多巴胺浓度且作用时间较长[11]。美国睡眠协会及美国神经病学学会均强烈推荐普拉克索用于治疗中、重度RLS(A级)[12]。张云轩等[13]在健康人群中进行药代动力学研究发现,应用0.125mg或0.250mg普拉克索是安全的。但同时应注意,普拉克索90%通过肾脏排泄,且体内分布容积较高,4h常规HD的清除率仅32.5%[14],故肾衰竭患者需注意给药剂量及间隔。本研究设计之初,课题组通过文献检索发现在患有尿毒症RLS的MHD患者中,低剂量的普拉克索0.125～0.5mg/d疗效明确,无重大不良反应[15]。新近一项针对腹膜透析患者RLS的多中心双盲RCT研究中,采用的普拉克索剂量范围是0.125～0.75mg/d[16]。本课题组选择了0.125～0.5mg/d这一用药范围,结果同样未见重大不良反应,证实其为安全剂量。

目前临床上对于RLS的治疗,除了药物疗法以外,还有高通量血液透析、血液灌流、有氧运动、按摩、经颅磁刺激等[17]。高通量透析膜的孔径较大,对大、中分子毒素如β2微球蛋白和iPTH等的清除效果优于普通透析[18],联合血液灌流也能增加中大分子毒素的清除,故可一定程度上改善RLS症状[19]。但由于这些透析模式费用昂贵使中低收入患者很难维持治疗,本课题组在研究设计中尽量降低医疗成本,并期待最大程度上解决临床难题。通过文献复习发现国内尚无关于低温透析治疗RLS方面的报道。β-内啡肽的释放增加与特发性RLS患者的RLS相关运动减少有关[20];无并发RLS的透析患者在低温(34.5℃)下进行4h血液透析后,机体β-内啡肽水平增加[21]。由此笔者推理,低温血液透析可能通过促进患者机体β-内啡肽释放,从而减轻RLS症状。低温透析液可以降低血液透析患者的RLS严重程度[22]。因此本课题组将低温透析用于血液透析患者RLS的治疗;考虑到低于35℃的透析液可能导致患者肌肉痉挛、寒冷等不适感,本课题组将透析液温度设定在35.5℃,结果显示全部纳入者均可耐受该透析液温度。

本研究结果显示,2组治疗前后铁蛋白、血红蛋白、血磷、甲状旁腺激素、透析充分性指标比较差异无统计学意义,提示普拉克索联合低温血液透析并非通过清除重大分子毒素、改善贫血、增加透析充分性来起作用。低温透析疗法改善RLS症状的原因之一可能与全身血管收缩,脑血管灌注增加和缺氧水平降低有关。另一个原因可能是低温透析液调节了脊髓的兴奋性,神经元的活性降低,进而减轻RLS的严重程度。Happe等[23]揭示了通过冷冻疗法降低局部和全身温度可成功减轻RLS症状,同时也观察到全身冷冻法较局部冷冻疗法更加有效。本研究中低温透析不受透析机型号限制、不提高治疗费用,且不增加透析期间的医护干预频率。另外,有研究者观察到长期应用普拉克索后会出现“恶化”,包括症状发作提前、潜伏期缩短、服药后有效期缩短而症状加重,甚至症状累及躯干及上肢。本研究观察时间较短,尚未发现上述“反跳”现象。国内目前尚无低温血液净化治疗透析患者合并RLS的报道。本研究结果显示,2组治疗后IRLS、PSQI评分均较治疗前下降,且观察组低于对照组,证实小剂量普拉克索可有效控制透析合并RLS患者的症状;观察组CGI-I评分显效率高于对照组,提示低温血液透析可在普拉克索治疗基础上增强疗效,减轻RLS患者症状并改善其睡眠质量、提高临床治疗满意度。笔者主张小剂量普拉克索与低温血液净化联合使用,可节约医疗花费,同时可能减轻单用药物治疗带来的不良反应。

综上所述,短期内应用普拉克索联合低温血液透析治疗MHD合并RLS安全有效,具有一定优势,临床开展十分便捷;但长期应用的安全性及有效性仍需大规模随机对照研究来探讨。

参考文献：

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