慢性肾脏病(CKD)已成为威胁人类健康的重要公共卫生问题,是全球患病率、病死率较高的病种之一。终末期肾病和透析患者主要死于心血管疾病(CVD),动物实验、流行病学调查和观察性研究等均发现血管钙化(VC)能增加CKD的发病率和死亡率。既往人们认为VC是被动的、不可逆的,是与衰老有关的过程;但近年研究认为VC是一个主动的、可受调控的,与骨发育类似的生物学过程,其触发因素目前尚不完全清楚,也没有一种治疗方法可以明确地预防或逆转VC。因此,了解VC发生过程中可能的病因病机,找到预防CKD患者发生VC的方法,将会降低CKD患者心脑血管事件的发生率及死亡率。本文综述了慢性肾脏病患者发生VC的可能机制,现报告如下。
1、CKD可能发生VC的相关机制
1.1与血维生素K2的关系
20年代后期,亨利克·达姆在研究鸡的胆固醇代谢中发现,长时间使用低胆固醇饲料喂养鸡后,鸡易出现出血且出血后血凝较慢,推测食物中缺乏某些元素,这些元素具有较好的止血作用,达姆称此类元素为维生素K。后来,人们把从绿叶蔬菜中分离出的维生素K称维生素K1(VK1),由肠道微生物产生的维生素K称维生素K2(VK2)。有研究发现,在小鼠钙化组中加入维生素K后,血管弹性纤维间的棕黄色钙化斑减少或消失,但不清楚是何种维生素K发挥作用;有研究发现给小鼠饲喂高剂量VK2对华法林诱导的动脉钙化有抑制作用,而饲喂VK1却没有观察到抑制作用;林赟等[1]在分析血维生素K水平与慢性肾脏病VC的关系中发现,钙化组血VK2水平较对照组低,血管轻、中度钙化组血VK2水平高于重度钙化组;老年维持性血液透析患者中血VK2水平与其VC程度也呈明显的负相关。维生素K1作为起到羧化作用的辅助因子参与到谷氨酸残基转化为羧基谷氨酸的过程中,而含羧基谷氨酸的蛋白质存在于凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ中,故VK1主要在各种出血性疾病中发挥作用。基质-γ-羧基谷氨酸蛋白(MGP)能够有力结合并抑制钙晶体的生长,被认为是软组织钙化的抑制剂,而维生素K2则是MGP等钙化抑制因子合成的必备物质,在抑制血管钙化过程中因消耗出现相对不足,因此CKD患者血管钙化可能与维生素K2的缺乏有关,与维生素K1无明显关联。中国营养学会推荐的每日维生素K需求量为:成年女性100μg/d,成年男性120μg/d。CKD患者尤其是终末期肾脏病(ESRD)及血液透析患者常常存在营养不良,因此可适当增加VK2的摄入量,降低心血管疾病的发病率。但是,维生素K2多存在于油类、肉类、动物肝脏中,有悖于CKD患者低盐低脂饮食的原则,所以推荐口服维生素K2制剂来改善维生素K2的缺乏。
1.2与钙化抑制及诱导因子的关系
研究认为VC是钙化抑制因子和诱导因子之间的稳态失衡,最终导致钙、磷在血管壁异位沉积的一个活跃的多因素参与的过程。根据羟基磷灰石在血管壁的沉积部位不同,分为内膜钙化、中膜钙化、瓣膜钙化以及钙化的尿毒症性小动脉病变。内膜钙化主要累及大血管和冠状动脉,使得管腔逐渐狭窄、阻塞,血流减少,最终发生组织的缺血坏死;中膜钙化可累及大、中血管,使血管变得僵硬、韧性降低,是终末期肾病患者心血管事件发生的重要原因。血清胎球蛋白A、焦磷酸盐、钙敏感受体、Klotho蛋白等被证实是血管钙化抑制因子;Cbfα-1、Beclin1和Runx2能诱导血管平滑肌细胞(VSMCs)成骨样分化称成骨分化转录因子。血清胎球蛋白A是一种在肝脏中合成的生物标志物,有学者研究238例CKD患者,发现ESRD患者的血清胎球蛋白A水平显著低于CKD3期和4期,胎球蛋白A与颈总动脉的内膜中层厚度呈负相关,胎球蛋白A缺乏可能是导致VC的关键因素;施颖颖等[2]在测定高血压肾病患者血清胎球蛋白A水平时发现,非钙化组血清胎球蛋白A水平较颈总动脉钙化组明显升高,随着胎球蛋白A水平逐渐下降,VC程度逐渐加重;胎球蛋白A水平降低与广泛的VC有关,最终增加了终末期肾病患者及透析患者的全因死亡率。骨形成蛋白-7(BMP-7)是转化生长因子β家族中的一员,王冬梅等[3]观察52例CKD5期的患者发现,VC患者的血清BMP-7水平显著高于非钙化组;用BMP-7处理高磷诱导的大鼠血管平滑肌细胞,结果显示其可降低成骨分化转录因子Cbfα-1活性,阻止血管平滑肌细胞表型分化,有效改善VC程度;骨钙素能够强烈结合和抑制钙晶体的生长,被认为是软组织钙化的抑制剂。骨钙素又称骨Gla蛋白,是骨中最丰富的非胶原蛋白,在钙化血管中普遍存在,研究发现其过表达可导致软骨细胞和血管平滑肌细胞中缺氧诱导因子1的稳定,刺激软骨钙化,增加葡萄糖代谢。
1.3与高磷血症的关系
随着CKD患者病情的进展,肾小球滤过率逐渐降低,肾脏排磷出现异常,磷在体内不断蓄积,导致高磷血症。生理状态下VSMCs不表达碱性磷酸酶(ALP),高磷环境下VSMCs表达成骨相关蛋白和有活性的ALP,此时VSMCs可主动沉积羟基磷灰石,导致VC的发生。在VC的各种病因中,磷酸钙盐的异常沉积与VC的关系最为密切,高磷血症是CKD患者常见的并发症,也是导致终末期肾病及血液透析患者发生VC的重要危险因素之一,该过程可能与细胞自噬、Ⅲ型钠磷共转运子Pit-1、成纤维细胞生长因子23(FGF-23)、Klotho蛋白的表达等有关。
1.3.1与细胞自噬的关系
1963年克里斯汀·德·迪夫在观察溶酶体内部时发现,在细胞更新代谢过程中产生的受损或无用的细胞器、错误折叠的蛋白质或其他细胞质成分被双层膜包绕形成自噬体,并与溶酶体进行受控融合,通过溶酶体途径被降解,降解后的物质被循环利用,为细胞提供营养成分,这一过程对于细胞的生存、发育、分化、维持内环境的稳态具有重要意义,这一过程称自噬。有研究发现自噬可调控血管钙化,但自噬是减轻还是加重血管钙化尚有争议。陆立鹤等[4]研究在氧化性低密度脂蛋白诱导VSMCs钙化实验中加入细胞自噬特异性抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)后,成骨分化转录因子Cbfα-1和Beclin1表达下降,细胞钙化程度减轻;伍成文[5]用晚期糖基化终末产物(AGEs)诱导血管平滑肌细胞发现,随着AGEs诱导时间越长,自噬程度逐渐加重,且PI3K、p-AKT、p-mTOR表达受抑制;DaiXY等[6]研究发现与单纯用磷酸盐诱导VSMCs钙化相比,在加入自噬诱导剂丙戊酸钠后,细胞钙化受到抑制,该实验推测自噬可能通过减少基质囊泡的释放来对抗磷酸盐诱导的VC;邱翠婷等[7]研究发现在使用了3-MA抑制细胞自噬后,VSMCs成骨转录因子Runx2表达水平升高,大鼠VSMCs钙化程度加重,由此推测细胞自噬可能作为一种内源性动脉钙化的保护机制,靶向自噬途径可能有助于预防或治疗终末期肾病患者的VC。但是,促进细胞钙化和抑制细胞钙化是如何由同一机制引发,成骨分化转录因子又是如何受到调控而发挥作用,其分子机制仍有待进一步研究。
1.3.2与Ⅲ型钠磷协同转运子Pit-1的关系
钠磷协同转运子(NaPI)存在于细胞膜上,主要介导磷酸盐的转运,目前被大家所熟知的有三种:NaPi-Ⅰ、NaPi-Ⅱ和NaPi-Ⅲ。NaPi-Ⅲ又分为Pit-1和Pit-2,Pit-1主要在VSMCs上表达,而其他类型的NaPI在VSMCs中并不表达。CKD患者频繁的发生VC与尿毒症毒素的积累有关,晚期糖基化终产物(AGEs)受体可通过调节Pit-1的表达,促进VC的发生;有研究发现,高磷状态下Pit-1活性增加,通过上调主动脉环中成骨细胞特异基因Runx2的表达,下调分化标志基因Sm22a和Sma-actin表达促进钙化的发生;高磷使VSMCs上Pit-1mRNA表达增多,Cbfα-1表达明显增加,VC程度加重,给予BMP-7后,Pit-1表达被抑制,VSMCs钙化程度减轻;高磷饮食与磷甲酸(一种钠磷协同转运子抑制剂)饲养5/6肾切除的CKD小鼠10周后,小鼠胸主动脉组织Pit-1蛋白表达下降70%,Cbfα-1表达量下降25%,VC部分被抑制[8]。说明,高磷血症可使Pit-1的活性增加,诱导骨软骨分化基因(如Runx2、Cbfα-1)的表达而导致VC。
1.3.3与成纤维细胞生长因子23(FGF-23)/Klotho蛋白的关系
FGF-23主要由骨细胞(骨原细胞和成骨细胞)产生,是重要的调磷因子,可增加尿磷酸盐的排泄,但必须在Klotho蛋白辅助下才能发挥作用。随着肾功逐渐下降,FGF-23水平显著升高,导致磷酸盐消耗紊乱,并强烈抑制肾脏1α-羟化酶的表达,导致肾近端小管中维生素D和1,25(OH)2D3的合成减少。Klotho蛋白是一种跨膜蛋白,主要在肾小管中表达,与FGF-23一起参与调节磷酸盐稳态,Klotho蛋白水平在CKD患者中明显降低。有研究者提出,Klotho蛋白水平可作为早期检测CKD的一个生物学标记物,也可根据其具体数值用于CKD分期[9];有研究发现随着CKD中晚期患者血清中FGF-23水平明显升高,冠状动脉钙化总的发生率升高至59.68%,高水平的FGF-23可能与冠脉钙化发生有关;动物实验表明,炎症状态下ESRD大鼠Klotho蛋白表达下降,VC程度加重,它可独立于FGF-23单独发挥作用,推测Klotho蛋白可能是一种内源性的钙化抑制因子。有研究发现,Klotho/FGF-23轴可以通过Wnt7b/β-catenin信号通路调节高磷诱导的血管平滑肌细胞钙化。
1.4与维生素D的关系
人体内维生素D是一种脂溶性维生素,主要通过紫外线照射合成,本身并没有生理作用,需转换为1,25(OH)2D3形式才能发挥作用,主要作用为促进机体骨组织的钙化及调节钙磷代谢,最终使血钙和血磷的浓度升高。有学者用1,25(OH)2D3诱导幼年大鼠主动脉VSMCs,7d后发现Sox9、Runx2以及Ⅱ型胶原的表达上调,平滑肌标记物Sm22a和Sma-actin水平未见明显变化。进一步研究发现伴随钙化程度的增加,1,25(OH)2D3诱导BGP表达更为强烈,且维生素D与冠脉斑块不稳定性生物学标志物基质金属蛋白酶-2、凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体-1的作用相反,具有减轻冠脉斑块的危险性,推测血清维生素D是一种血管斑块的稳定因子。有一项荟萃分析结果显示,补充维生素D及其衍生物可改善内膜中层厚度,但该实验纳入样本数目不足,仍需大样本数据进一步支持。推测无论血中维生素D含量高于或低于正常值,均有可能导致VC的发生。
1.5与骨质疏松的关系
骨质疏松是一种以骨量降低,骨微结构遭到破坏,导致骨的脆性增加,以易发生骨折为特征的代谢性骨病。有研究发现,在肾功能不全时由于钙磷代谢失衡,会对骨骼造成损害。2009年KDIGO肾性骨病(CKD-MBD)指南指出:骨质疏松症的定义对于CKD1~3期成年人是适用的,对于3期以后的CKD患者,骨密度(BMD)低者应该被称为CKD-MBD伴BMD。有学者发现老年性骨质疏松大鼠模型与普通对照组相比,骨保护素蛋白表达显著降低,核因子κB受体活化因子配体蛋白表达显著升高,胸主动脉钙化沉积更为明显;骨质疏松和严重骨量丢失与颈动脉和冠状动脉钙化斑块密切相关,严重低骨量老年人群是预防心血管事件的重点目标人群。说明,改善慢性肾脏病患者骨质疏松情况既可减轻血管钙化程度,又可预防骨折的发生。
2、小结
本文从CKD与血维生素K2、钙化抑制及诱导因子、高磷血症、维生素D、骨质疏松的关系等方面进行研究探讨,发现本病病理机制复杂,我们要以延长CKD患者的生存时间,改善其生活质量为目标,针对目前尚不明确的因素进行研究,开展相应的动物实验研究、临床观察等,进一步明确其病理机制,以期为预防和治疗血管钙化开辟临床新的治疗途径。
参考文献:
[1]林赟,冯韵霖.血维生素K水平与慢性肾脏病血管钙化相关性研究.成都医学院学报[J].2017,12(4):461-465.
[2]施颖颖,李冀军,宋岩,等.高血压肾病患者血清胎球蛋白A水平与血管钙化的关系[J].中国中西医结合肾病杂志,2018,19(5),454-455.
[3]王冬梅,王科,方媛,等.慢性肾脏病5期患者血清BMP-2及BMP-7与颈动脉钙化的相关性研究[J].安徽医科大学学报,2016,51(5):762-764.
[4]陆立鹤,颜建云,于汇民,等.自噬参与氧化性低密度脂蛋白诱导的血管平滑肌细胞钙化[J].中山大学学报,2010,31(6):772-775.
[5]伍成文.AGEs诱导自噬促进人主动脉血管平滑肌细胞钙化[D].泸州:西南医科大学,2019.
李玲,叶茜,孔薇.慢性肾脏病血管钙化的研究进展[J].中国冶金工业医学杂志,2021,38(02):137-139.
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免疫球蛋白A肾病(IgAN)是最常见的原发性肾小球肾炎,也是慢性肾脏疾病的主要原因,高达40%的患者约在确诊20年后发展为终末期肾脏疾病。肾小管间质损伤病变的严重程度与IgAN进展密切相关,研究显示IgAN肾小管间质存在T淋巴细胞和巨噬细胞浸润,释放炎症趋化因子或介质,引起严重的肾小管上皮细胞损伤。
2024-04-17终末期肾病是多种慢性肾脏病的终末阶段,由于患者肾功能呈进行性降低,毒素可聚积体内,患者肾脏组织出现炎症,可能引起尿毒症,临床表现为恶心、呕吐、水肿、食欲缺乏等,严重影响患者生存质量。血液透析是临床治疗终末期肾病的主要途径,患者治疗后临床症状明显改善,但部分预后不甚理想,有资料显示血液透析患者平均透析龄为3.7年,其中45%患者在透析后3年内死亡。
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2024-04-15当今,终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)是常见的慢性肾脏病之一,患病率逐年上升。全球有300多万人接受ESRD治疗。在亚洲,17%~34%的患者接受肾脏替代治疗。在全球范围内,亚洲人使用肾脏替代治疗的增长速度最快,而血液透析(以下简称血透)是最常见的肾脏替代治疗方式。
2024-04-15免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎,以IgA 或以IgA为主的免疫球蛋白沉积于肾小球系膜区为主要病理特点[1]。IgA肾病临床多表现为血尿和(或)轻、中度蛋白尿,可伴不同程度的高血压和肾功能受损。30%~40%的IgA肾病患者在确诊后的20~30年肾功能恶化及进展为终末期肾病[2,3]。
2024-04-11核受体是一个由配体依赖性转录因子组成的超家族,其成员在调节系统稳态中起重要作用,在肾脏主要体现在调节其昼夜节律反应、脂质代谢、葡萄糖代谢等,在肾脏功能调节中有重要作用[1]。法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)是核受体超家族的一员,因1995年从小鼠肝脏中克隆出的类似cDNA可被法尼醇弱激活而命名[2]。
2024-04-11目前对于2~3 cm负荷量的肾结石,指南推荐治疗首选经皮肾镜取石术[1](percutaneous nephrolithotomy, PCNL)。随着泌尿外科微创理念提升和腔镜技术的发展,F14超微通道经皮肾镜取石术(super-mini PCNL,SMP)成为一种更加微创的碎石取石方式[2]。而输尿管软镜(retrograde intrarenal surgery, RIRS)应用可弯曲负压外鞘,可在软镜外鞘前端形成水循环并进行负压吸引,术中能够即刻吸出碎石屑达到清石效果。
2024-04-08膜性肾病是一种常见的成人肾病综合征,分为特发性膜性肾病(IMN)和继发性膜性肾病。IMN是膜性肾病中最常见的亚型,好发于中老年人,临床可出现大量蛋白尿、高度水肿和高脂血症等症状,若病情未得到有效控制,部分患者可进展为慢性肾功能减退,甚至进入终末期肾病,对患者健康造成极大的危害。
2024-04-07慢性肾脏病(CKD)属于常见的慢性疾病,可分为1~2期病情缓慢期、3~4期加重期、5期终末期。由于该病前期症状不明显且缺乏特异性,因此,患者发现时多已处于疾病中晚期。3~4期者若不及时诊治,易快速进展至5期,从而引发肾衰竭甚至死亡。
2024-04-06研究显示终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)患者慢性心脏损害的发生率高达80%,因心功能损伤导致的死亡率也显著高于同年龄段的其他疾病。目前对于ESRD患者,除了姑息治疗外,临床主要采用血液透析、腹膜透析和肾移植等肾脏替代疗法。
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期刊名称:临床肾脏病杂志
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主办单位:中华医学会武汉分会,湖北省微循环学会
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