贫血是透析患者常见的并发症，透析患者中贫血发生率高达90%以上[1]。2018年全国血液净化和病例信息登记系统数据显示，我国透析患者贫血治疗的达标率低，血红蛋白超过110 g/L的血液透析(Hemodialysis, HD)和腹膜透析(Peritoneal dialysis, PD)患者仅为37.7%和32.5%[2]。铁缺乏(Irondeficiency, ID)是肾性贫血的重要原因[2,3]。在透析患者中，食欲下降、急慢性失血、铁吸收减少、铁转运和利用减少等综合因素导致了铁的绝对缺乏和相对铁乏[4]。缺铁不仅加重患者的贫血和心血管并发症，还与不宁腿综合征、认知功能、运动能力和生活质量等相关[5,6],是影响患者住院率和生存率的独立危险因素[7,8]。5期慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)患者在进入透析前，绝对铁缺乏(Absolute iron defificiency, AID)和/或相对铁缺乏已高达50.8%[9]。透析后缺铁性贫血的发生率超过60%[10]。尽管铁剂已广泛应用于透析患者，法国的一项真实世界研究结果显示，21.3% HD患者有功能性铁缺乏(Functional iron deficiency, FID),11.7%有AID[11]。中国一单中心显示296例HD患者中缺铁性贫血患者达70.6%[12]。我国PD患者的铁代谢数据非常有限。中山大学附属第一医院对2006年～2016年开始的PD患者随访了2年，期间77.5%患者发生ID[8]。本研究通过收集四川大学华西医院2011年—2018年PD患者资料，回顾性分析PD患者初期的ID以及铁代谢指标情况，并探讨ID的影响因素，旨在为改善PD患者的贫血和预后，以及优化贫血治疗策略提供参考。

1、资料与方法

1.1研究对象

选取2011年1月—2018年1月在四川大学华西医院肾脏内科初次行PD置管的患者。纳入标准： ①年龄>18岁。②开始PD 1～3月内进行了首次全面评估者。排除标准： ①铁代谢指标数据资料不全者。②同时行HD的患者。 ③1月内静脉输铁或输血的患者。符合本研究的PD患者共666例。排除33例，其中28例资料不全，3例同时行HD,2例(0.3%)1月内有静脉输铁或输血史，最终纳入633例。根据是否缺铁分为ID组和Non-ID组。ID组和Non-ID组分别为256例(40.4%)和377例(59.6%)。本研究已通过四川大学华西医院伦理委员会批准(批准号：2019年891号)。

1.2资料收集

从数据库中收集PD患者的初始数据资料，即开始PD第1-3月内初次行全面评估的临床资料。包括患者基本信息、用药情况[口服铁剂和使用促红细胞生成素(Erythropoitin, EPO)]、铁代谢指标[血清铁蛋白(Ferritin, Fer)、血清铁、转铁蛋白饱和度(Transferrin saturation, TSAT)和转铁蛋白]、血红蛋白、血清白蛋白、炎症指标[高敏C反应蛋白(High-sensitivity Creactive protein, hsCRP)、白介素6(Interleukin-6,IL-6)]、血脂、甲状旁腺激素(Parathyroid hormone, PTH)和电解质(血钙和血磷)等生化指标；同时收集24 h腹透液和24 h尿液肌酐和尿素浓度、4 h腹透液肌酐浓度、24 h尿量和腹透液出入量等指标用以计算透析相关指标。体表面积(Body surface area, BSA)使用Gehan公式计算。

1.3 ID定义和透析相关指标计算

ID或相对铁缺乏定义为Fer<100μg/L或TSAT≤20%;非铁缺乏(Non-iron deficiency, Non-ID)定义为Fer≥100μg/L且TSAT>20%。AID定义为Fer<100μg/L且TSAT<20%;FID为Fer>100μg/L且TSAT<20%[2,3]。Fer达标定义为100μg/L≤Fer<500μg/L,TSAT达标定义为20%≤TSAT<50%[2]。PD评估指标包括估算肾小球滤过率(Estimated glomerular filtration rate, eGFR),采用肌酐清除率和尿素清除率的算术平均值；每周总尿素清除指数(Urea clearance index, KT/V)和标准化蛋白氮分解率(Normalized protein catabolic rate, nPCR)计算参照国际腹膜透析协会充分性指南[13];转运特性指标为4 h腹透液和血浆肌酐比值(Dialysate to plasma ratio of creatinine at 4 hour, D/P 4 h)。以上指标使用百特PD Adequest 2.0软件计算。

1.4统计学分析

采用SPSS 23.0统计软件对数据进行处理和分析。计量资料根据是否正态分布分别采用均数±标准差(x¯±s)或中位数[M(P25,P75)]表示，组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney检验。计数资料采用率(%)描述，组间比较采用卡方检验。对正态分布和非正态分布的计量资料分别采用Person相关和Spearman相关分析，分类变量采用Kendall相关分析。通过相关分析筛选出与铁代谢指标(Fer和TSAT)相关的因素，采用多因素线性回归分析，性别中男性赋值为1,女性为0,分析Fer和TSAT的独立影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义 。

2、结果

2.1两组一般资料比较

两组患者中男性387例(61.1%),年龄(45.7±14.0)岁。487例(76.9%)使用了口服铁剂，412例(65.1%)使用EPO。无一人使用缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂(Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor, HIF-PHI)。372例(58.8%)血红蛋白低于100 g/L。相比Non-ID组，ID组的女性较多，BSA较小，IL-6水平较高，Fer、血清铁、TSAT较低及转铁蛋白较高(均P<0.05)。两组年龄、糖尿病(Diabetes mellitus, DM)、血清白蛋白、胆固醇、PTH、血钙、血磷、eGFR、总KT/V、铁剂或EPO使用率等指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1初始PD患者的基线临床特征及ID组和Non-ID组的比较[n(×10−2),(x¯¯±s),M(P25,P75)]

2.2铁代谢指标和ID情况

633例患者的平均Fer水平(277.9±278.1)μg/L,中位数为194.65(71.85,392.48)μg/L,其分布见图1。Fer<100μg/L、100～300μg/L和≥800μg/L的患者分别为32.2%(204例)、33.3%(211例)和6.2%(39例)。Fer达标率为50.7%(321例)。平均TSAT(29.9±12.9)%,中位数为27.00(20.53,36.98),其分布见图2。TSAT达标率为69.5%(440例)。有23.4%(148例)患者TSAT低于20%。血清Fer和TSAT均达标者占40.1%(254例)。40.4%相对铁缺乏，15.5%(98例)患者为AID,7.9%(50例)为FID。98例AID患者中82.7%(81例)已使用了口服铁剂。研究人群中487例患者使用了口服铁剂，其中仍有16.2%(79例)AID,39.6%(193例)相对铁缺乏。

2.3铁代谢指标相关分析

结果显示Fer与性别、BSA、前白蛋白、血肌酐、hsCRP呈正相关(均P<0.05);与血清白蛋白、血红蛋白、总胆固醇、血小板计数、总KT/V和使用EPO呈负相关(均P<0.05)。Fer与使用铁剂和eGFR无相关性(均P>0.05)。TSAT与性别呈正相关(P<0.05);与年龄、DM、总胆固醇、血小板计数和IL-6呈负相关(均P<0.05)。见表2。

图1初始PD患者的Fer水平分布  

图2初始PD患者TSAT分布  

表2 Fer和TSAT的相关因素分析

2.4 Fer的影响因素分析

以Fer为固变量，将上述P<0.05为相关因素(包括性别、血清蛋白、前白蛋白、血肌酐、总胆固醇、血红蛋白、血小板计数、hsCRP、BSA、总KT/V和使用EPO)作为自变量输入多元线性回归分析模型、结果显示性别、血清白蛋白、前白蛋白、血小板计数和hsCRP与Fer独立相关(均P<0.05)。见表3。

表3初始PD患者Fer的多因素分析

2.5 TSAT的影响因素分析

相关分析显示TSAT与年龄、性别、DM、总胆固醇、血小板计数和IL-6相关(P<0.05);以TSAT为因变量，将上述相关因素纳入多因素线性回归分析，结果显示血小板计数、DM和IL-6是TSAT的独立影响因素(均P<0.05)。见表4。

表4初始PD患者TSAT的多因素分析

3、讨论

尽管EPO被广泛应用于透析患者的贫血治疗，PD患者的贫血发生率仍然较高。我国9个大型透析中心的调查结果显示，613例PD患者中贫血发生率为53.5% [14]。ID是导致EPO低反应最常见的原因[4,15]。到目前为止，关于我国初始PD患者中铁代谢指标水平及达标情况的文献较少。

本研究中，初始PD患者的AID和FID患病率分别为15.5%和7.9%。文献报道[8]在非初始PD(PD超过3月)患者中，这一数据分别为38.7%和38.8%。这提示随着透析龄增长，ID的风险可能增加。因此在PD初期就应及时足量补充铁剂。本研究数据显示，在已经口服铁剂的患者中，AID仍高达16.2%,这提示部分PD患者需要静脉补铁。但是，接受静脉补铁的PD患者很少，本研究筛查中仅2例静脉输铁(不足1%)。相反，HD患者静脉铁剂应用广泛，41%～82% HD患者使用了静脉铁[16]。PD的居家特性和缺乏现成的静脉通路，是导致PD患者不愿静脉补铁的重要原因。为这些存在AID的PD患者制定切实可行的静脉补铁方案有待进一步探索。与既往文献报道的结果相比[17,18],本研究中PD患者的FID患病率明显低于HD和CKD患者。文献报道HD患者中23%存在FID(定义为TSAT<20%且Fer>200μg/L)[17]。2期和3期CKD患者中12%有FID(定义为TSAT<20%且Fer为100～300μg/L)[18]。FID提示体内储存铁正常甚至增加，但细胞存在对铁摄入障碍，表现为细胞内缺铁，这常与炎症有关[10]。上述人群中FID患病率的差异可能与炎症水平不同有关，如PD微炎症程度轻于HD[19],也可能与研究人群和铁治疗策略不同有关。

本研究结果显示，初始PD患者Fer和TSAT达标率分别为50.7%和69.5%。Fer和TSAT平均值(分别为277.9μg/L和29.9%)略高于国内中心报道(分别为225.1μg/L和24.30%)[8]。从Fer分布看，本研究中Fer<100μg/L和>800μg/L的PD患者分别为32.2%和6.2%,较接近日本PD患者的数据(分别为44%和3%),而低于美国(分别为5%和39%)[16]。这种低Fer符合我国和日本透析治疗协会的指导原则。我国建议Fer治疗目标为100～500μg/L[2]。日本建议Fer<100μg/L时补铁，避免>300μg/L[20]。美国指南要求Fer目标>100μg/L,但未规定上限[21],英国则建议避免Fer>800μg/L [22]。本研究TSAT<20%的患者为23.4%,与澳大利亚/新西兰、加拿大和英国相似(24%～27%),但高于美国(13%)和日本(11%)[16]。对合理的Fer和TAST目标范围，学术界还未达成共识。

相关分析和多元回归分析提示女性的Fer水平较男性低。普通女性人群的铁储备也偏低。这可能与女性月经和阴道出血有关[23]。

血清白蛋白与Fer呈负相关，但前白蛋白与Fer呈正相关。血清白蛋白和前白蛋白与Fer的相关性相反，原因尚不清楚。血清白蛋白和前白蛋白不仅是营养指标，也是负急性相反应标志物。两者与Fer相关性的差异可能与半衰期不同有关。前白蛋白半衰期很短，仅2 d,而白蛋白约为21 d[24]。较长半衰期使得血清白蛋白水平不易受到炎症干扰，仍能反映营养储备；而前白蛋白更易受到炎症影响。因此，前白蛋白与Fer的相关性，和炎症因子hsCRP与Fer的相关性一样，也呈正相关。

炎症因子IL-6和hsCRP分别与TSAT和Fer独立相关，这与既往文献报道一致[25]。炎症因子CRP与铁调素密切相关[25,26],炎症刺激肝脏分泌铁调素，铁调素不仅抑制肠道对铁的吸收，也抑制巨噬细胞对铁的释放，最终降低了机体铁储备和铁利用[27]。DM患者与低TSAT独立相关，这可能因为DM患者有更高的微炎症水平[28]。另外，DM胃肠道植物神经病变也可能影响了DM患者对铁的吸收利用。

本研究首次发现在初始PD患者中，铁代谢指标与血小板计数呈独立负相关。有文献报道在CKD患者中血清铁与血小板计数相关[29]。铁可抑制巨核细胞成熟，铁缺乏时抑制作用减弱，巨核细胞成熟加快，产板型巨核细胞增多，进而血小板生成增多[30]。此外，慢性疾病中炎症细胞因子如IL-6和血小板生成素级联反应，导致反应性血小板增多。故ID可导致慢性疾病患者继发性血小板增多和血小板活化[31],甚至血栓形成[32]。对ID患者补铁和抗凝治疗可以预防血栓发生或复发[32]。因此，血小板计数增多有可能成为PD患者ID的预测因子。

本研究有许多不足有待改进。其一，本研究为回顾性分析，各指标间的相关因素无法确定为因果关系。其二，没有纳入使用HIF-PHI的患者。因为研究期间几乎没有患者使用HIF-PHI。HIF-PHI可以影响铁调素，促进铁的吸收利用，甚至可能加重ID情况[33]。近年来HIF-PHI使用越来越多，有待未来设计前瞻性研究，纳入HIF-PHI与EPO使用者，比较两者对铁状态的不同影响，从而更好地制定补铁方案。

4、结论

初始PD患者中ID患病率较高，仅使用口服补铁治疗，仍有部分PD患者存在ID。故对PD患者应尽早进行ID筛查，考虑适时静脉补铁。性别、炎症因子是铁代谢指标的独立危险因素，ID是血小板计数增加的独立影响因素。女性、炎症患者及血小板计数高的患者应被考虑列为ID的重点关注人群。

参考文献:

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基金资助:四川省科技厅课题(2021YJ0219; 2021YFQ0035);

文章来源:彭宇浩,唐静,尹清华等.初始腹膜透析患者铁代谢及其影响因素分析[J].西部医学,2023,35(07):1068-1073.