高原低氧、低压、高寒等恶劣的自然环境对机体生理适应提出了严峻的挑战。肾脏因其特殊复杂的血管结构加上高氧耗的特点使其易受缺氧损伤。Rennie等[1]1970年就发现海拔高度与蛋白尿之间的正相关关系，并指出高原性蛋白尿与低氧低压环境有关。随后，国内外多名学者报道6.0%～26.5%的志愿者在进入海拔4000 m以上高原地区后早期出现蛋白尿和肾小球源性血尿。在进入高原的早期筛查中即发现尿白细胞介素（interleukin,IL)18、尿中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白、尿肾损伤因子（kidney injury molecule,KIM)1明显升高，其变化较血肌酐变化更早、更敏感[2]，部分可发生急性肾损伤（acute kidney injury,AKI），说明急进高原后，肾脏会出现一系列适应性改变甚至适应不良。高原病（high altitude illness,HAI）是初上高原（通常高于2500 m）或在高原地区进一步攀升后发生的独特脑及肺部综合征的统称，包括急性高山病、高原性肺水肿（high altitude pulmonary edema,HAPE）、高原脑水肿。HAPE是快速上升至海拔2500 m以上后2～4 d出现的一种罕见的、威胁生命的非心源性肺水肿。但目前急进高原肾脏适应和（或）损伤发生的海拔和时间界限仍不明确。人体试验和动物实验研究从较短1 h[3]到较长的4周[4]不等，有研究则将其划分为急进高原（72 h内）和亚急进高原（72 h后）[5]。急进高原肾适应和（或）损伤的观察海拔则通常以发生HAI海拔高度作为参考，随着海拔升高，肾组织损伤可能越明显[6]。鉴于目前对急进高原下肾损伤及其适应机制了解甚少，本文拟从肾脏血流量变化、低氧肾利尿效应、肾脏固有细胞、肾小管间质功能改变等方面做一综述，为急进高原肾损伤的防治提供理论基础。

一、肾脏血流量

急性低氧可被肾脏和颈动脉体同时感受并激活传入神经，促进交感神经活动，严重缺氧时两者协同可维持长期的交感兴奋。肾脏交感神经可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS）并可通过多种机制改变肾脏血流分布以及氧耗。急进高原（4350 m处48 h）多巴胺的肾血管舒张作用减弱，血去甲肾上腺素浓度增加，而肾上腺素能活性增加可导致肾动脉收缩，单位时间内肾血流量减少[7]。清醒状态的兔吸入四组不同氧浓度气体，分别为14%O2、10%O2、10%O2+3%CO2和10%O2+5%CO2，肾脏交感神经活性相应的增加14%、38%、49%、165%，但四组肾脏的有效灌注压却并没有变化，而最高水平的交感神经活性则导致了血浆肾素活性明显增加及肾脏血流量显著下降。对照组去交感神经后，低氧刺激无法引发肾脏血流量相应的变化[8]。近期一项研究表明急进高原（4330 m）第7天外周肌交感神经强弱与相对应肾血流量存在显著的负相关，即肌交感神经正常化程度较高者其肾血流量更低。同时该研究还发现急进高原12 h时肾脏氧输送会快速下降22%，动脉氧含量亦随之减少，考虑为RAAS激活后肾血管收缩阻力增加导致血流量下降。急进高原第7天时，肾素和血浆醛固酮浓度较第1天有明显下降，提示RAAS系统被抑制，而第1天至第7天期间肾脏总血流量增加12%[9]。急进高原后交感神经和RAAS系统可协同调整肾脏血流量表现为先下降后上升。因此，交感神经对维持低氧条件下肾血流量至关重要。

急进高原肾脏交感神经和RAAS激活主要使组织器官更有效地利用O2，以减少缺氧带来的不利影响。但早期研究发现，在不同海拔、不同暴露时间肾脏血流动力学变化有所不同，其血流量可能短时间内（20 min）增加[10]，亦可能无变化[11]或下降[7]。除了交感神经和RAAS外，肾脏自身旁分泌活性物质也参与肾脏血流量调节，如活性氧（reactive oxygen species,ROS)[5]、内皮素、一氧化氮[12]。肾脏总血流量的多少常反映肾组织氧供情况，但肾皮质和髓质血流分布和功能差异决定了肾脏总血流量不足以精确反映局部区域血流量及氧供状态，而观察时间的长短也导致上述研究得出不同的结论。因此，需进一步明确急进高原后神经内分泌和旁分泌效应对肾脏不同耗氧功能区域血流量作用特点。

二、低氧肾利尿效应

早期研究表明，急进高原会出现肾利尿[13]，即低氧刺激下肾脏加强水、钠排泄，通过降低循环水钠的水平提升血细胞比容以增加其携氧能力。随着时间延长，肾利尿这种效应逐步接近或低于平原水平[14]。急进高原肾利尿的机制还不是十分清楚，考虑一方面是肾髓质缺氧减少了髓袢升支粗段对氯的重吸收而导致尿液浓缩能力降低，另一方面是循环抗利尿激素（antidiuretic hormone,ADH）分泌减少[15]且肾小管对ADH敏感性下降所致，其机制如图1所示[14]。

急进高原肾利尿会导致机体低容量，其有利方面是诱发神经内分泌应激反应，保护重要器官功能和代谢。不利的方面则是增加了血液凝滞、血栓和卒中风险，对于有基础疾病的患者，其重症高原病发生的风险可能增加。因此需关注特殊高危人群中该效应带来的不利后果。

三、肾小球滤过率

急进高原时肾脏不仅是全身容量调控的参与者，也是全身容量变化结局的终末器官表现者。有研究在急进海拔450～6865 m时采用胱抑素C和血肌酐计算估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,eGFR），发现每上升1000 m,e GFR下降约3.1 mL·min-1·（1.73 m2）-1,eGFR的改变和红细胞容积相关，与醛固酮、肾素和脑利钠肽的水平无关[16]。另两项研究则表明急进4000～5000 m海拔，暴露8～12 h[17]或暴露48 h[18]两者eGFR没有变化。上述研究得出不同结论的原因，除了暴露时间、海拔高度的不同，可能还需考虑心脏输出量、遗传基因等影响。

图1 低氧利尿容量减少机制   

四、肾血管内皮细胞和肾小球足细胞

急进高原肾脏的生理或病理改变和肾脏血管及肾小球滤过屏障功能状态密切相关。现阶段主要通过模拟低氧和（或）低压，观察体内、外肾脏固有细胞生物学变化，如肾血管内皮细胞、肾小球足细胞，但其结论和人体应对高原更复杂环境存在一定差距。

1. 肾血管内皮细胞

肾脏有一系列独特的内皮细胞群，主要包括肾皮质内皮细胞群、肾小球内皮细胞群（glomerular renal endothelial cells,gRECs）和肾髓质内皮细胞群（medulla renal endothelial cells,mRECs），生理和病理低氧微环境对它们产生的生物学效应是不同的。已有大量实验数据表明，低氧诱导因子（hypoxia-inducible factors,HIF）在应对高原低氧中发挥核心作用。HIF是由α和β亚单位组成的二聚体转录因子，可以在细胞水平感知氧分压的变化。其中，α亚单位是氧敏感活性亚单位，β亚单位是不受氧调控持续表达的结构亚单位。HIF-α目前有3种亚型，即HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α。低氧环境下肾血管内皮细胞可同时表达HIF-1α和HIF-2α[19]。HIF-1α主要表达在肾小管细胞，HIF-2α主要表达在肾小球内皮细胞，但氧分压低的近肾乳头髓质区的直血管mRECs却以表达HIF-1α为主[20]。低氧可刺激体外mRECs表达HIF-1α,HIF-1α可促进mRECs迁移和增殖[21]，提示HIF-1α对其生长发育十分重要。急进高原可产生过多的ROS导致一过性肾损害[5]，急性低氧时内皮细胞通过线粒体和（或）还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶产生的ROS稳定HIF-1α并增加糖酵解通量，反过来HIF-1α则可促进脐静脉内皮细胞对葡萄糖的利用和抑制其线粒体活动[22]，提示HIF-1α可抑制过多氧化应激产物所致的肾损伤。缺氧时小鼠mRECs可上调糖酵解Aldoa,Ldha和Gapdh基因表达以及编码HIF-2α的Epas1调节子表达[23]。上述研究表明，急性低氧时mRECs可通过HIF-1α和HIF-2α优先启动细胞糖酵解供能而减少线粒体氧化应激从而减轻细胞损伤。另外，急性低氧可促进mRECs产生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate,ATP)[24],ATP可激活内皮细胞P2Y受体产生具有扩血管、促组织灌注的一氧化氮，ATP在胞外酶作用下生成的腺苷则可促进髓袢降支血管扩张以增加髓质血流[25]。

与mRECs不同，gRECs应对缺氧有其自身的特点。体外培养gRECs在急性低氧时可下调B细胞淋巴瘤（B-cell lymphoma,Bcl)2-mRNA表达和增加凋亡蛋白半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶（cysteine-requiring aspartate protease,caspase)9活性，导致线粒体通透性增加促进细胞凋亡[26]，提示gRECs低氧时可出现适应不良。但另一项研究表明体内gRECs常具有较强应对低氧的能力，其借助足细胞旁分泌的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）以维持相应的功能状态[27]。另外，急性低氧时gRECs通过上调HIF-2α可减少紧密连接蛋白occludin和紧密连接蛋白1表达[28]，并通过血管内皮细胞生长因子-血管内皮细胞生长因子受体2信号通路影响下游硫酸肝素糖蛋白的表达[29]，以增加肾小球血管通透性改变肾小球滤过分数。国外研究发现机械冲击也可导致肾脏内皮细胞生物学改变，急进高原肾脏血管内血流变化对肾脏内皮细胞是否存在类似效应还不清楚。综上，尽管有研究表明HIF-1α对于gRECs应对低氧相关肾损伤的作用不大[20]，但鉴于肾脏内皮细胞的异质性、复杂性和特殊性[30]，肾脏内皮细胞应对缺氧的反应可能与其他器官（如心脏、肺）存在巨大差异。

2. 肾小球足细胞

急进高原肾脏足细胞会发生一系列生物学变化，这对肾脏的高原适应发挥着重要作用。急进高原大鼠肾小球足细胞骨架蛋白结蛋白高表达，提示足细胞适应损伤[31]。急进高原（模拟海拔5000 m）出现蛋白尿的大鼠在给予脯氨酸羟化酶抑制剂后肾脏局部HIF-1α表达上调，同时观察到足细胞损伤减轻[32]，提示HIF-1α对急进高原足细胞损伤相关的蛋白尿有潜在保护作用。但在氯化钴诱导的缺氧模型中，体外培养的足细胞HIF-1α高表达则出现肾病蛋白和podocin表达减少、足细胞足突消失，且该病理表现和蛋白尿显著相关[33]。这或许因为在不同生理性或病理性的急性和慢性低氧模型中HIF-1α对足细胞骨架蛋白和足突连接蛋白表达的影响存在差异[34]。急进高原后HIF-1α对人体足细胞的作用机制和产生的生物学效应还需要进一步探索。

五、肾小管间质

肾小管是肾脏结构中最易受低氧影响的部位，这是由肾小管的“高氧耗低血流”的特殊生理特点所决定的，如肾脏近端小管钠重吸收占80%的肾氧耗，而该部位血流量却仅占肾脏总血量的20%[35]。低氧时肾小管上皮细胞（renal tubular epithelial cells,RTECs）为维持细胞稳态或适应机体代谢需求会启动复杂的转录，导致许多基因表达和信号通路发生变化。肾小管间质是否发生损伤、损伤的性质以及程度和低氧持续时间和程度有关。低氧可激活Wnt信号通路、Notch-1信号通路和HIF-1信号通路[36]，上述信号通路持续激活可导致肾小管间质纤维化的发生。长期间断低氧则可通过上调RTECs的乳酸脱氢酶、ROS和核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3诱导caspase-1的激活，激活的caspase-1剪切前体-IL-1β和前体-IL-18进而释放成熟的IL-1β和IL-18，共同诱导RTECs凋亡[37]。急性低氧时RTECs通常依赖于HIF-1，它能够控制数百个基因在该过程中的表达，对调节RTECs应对急性低氧起着关键作用，主要包括细胞凋亡、自噬、炎症、代谢改变和细胞周期停滞[38]。研究表明，HIF-1α/Bcl-2/腺病毒E1B19kD相互作用蛋白3通过增强线粒体自噬清除功能失调的线粒体，抑制缺血/再灌注AKI的小管上皮细胞凋亡而发挥保护性作用[39]。在低氧早期，HIF-1α可和大鼠RTECs中的启动子直接相互作用反式激活线粒体转录因子，提高过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1α和氧化磷酸化表达以增强细胞线粒体功能满足近端肾小管细胞的能量需求[40]。较早的研究通过电镜观察到急进高原后大鼠的RTECs核旁部分线粒体呈髓鞘样改变，微绒毛排列紊乱。近期研究测量到急进高原人体尿液非靶向代谢组学产物增多（如肌酸和乙酰卡尼丁）[41]，侧面反映了肾小管细胞能量物质转运和代谢异常。急进高原肾小管电解质转运、酸碱平衡的调整对维持高原内环境稳定亦十分重要。

1. 肾小管电解质转运

Na+-K+-ATP泵（Na+-K+-ATPase,NKA）对RTECs的跨细胞物质转运至关重要，其功能异常会影响肾脏的滤过和重吸收。NKA可通过顶端转运蛋白将RTECs内大部分Na+转运至胞外。同时，NKA构建了依赖Na+/溶质协同转运蛋白物质重吸收所需的Na+梯度，包括近端小管中的氨基酸、葡萄糖、碳酸氢盐、磷酸盐和乳酸盐等。另外，NKA也在信号转导中起着重要的调节作用。现研究发现肾脏近端小管NKA基因水平调控主要由受盐诱导激酶1和环腺苷单磷酸反应元件结合蛋白两个独立但可相互作用的机制调控[42]。NKA的功能异常则可引起RTECs溶酶体功能障碍、自噬和炎症，导致其物质转运障碍最终加重肾损伤[43]。急进高原时大鼠RTECs NKA功能受损导致肾小管排泄功能异常[31]。钠排泄分数（fractional excretion of sodium,FENa）是评估RTECs转运效率的常用指标之一。Bestle等[44]发现急进海拔4559 m男性FENa增加；Haditsch等[45]则观察到无论男性还是女性在急进3440 m及5050 m两个海拔时FENa均无变化；上述不一致的研究结论均表明FENa和暴露于高海拔的持续时间和程度之间可能没有明显的相关。要研究急进高原肾小管FENa和肾小管氧耗之间的关系可能就更为复杂，因还需考虑肾脏血流量和肾小球滤过率、利尿剂使用、饮食等因素的影响。

2. 酸碱平衡调整

进入高海拔时低氧通气反应可引发机体出现慢性低碳酸血症和呼吸性碱中毒，肾小管则通过增加尿碳酸氢盐排泄以形成相对代偿性代谢性酸中毒。这种代偿效应肾脏在急进海拔3800 m后24 h便能完成[46]。但急进海拔4300 m时，尽管第3天HCO3-才开始减少，但随后的21 d动脉血pH值并未完全恢复正常[47]，提示肾脏在更高海拔的酸碱代偿能力可能有限。另一项研究通过肾反应指数和动脉血pH变化的相关性分析发现，急进高原第5天后肾脏酸碱失衡调整处于平台期[48]，即酸碱代偿最大化，这可预测长时间高原停留的人体适应情况，其机制推测和肾小管近端Na+-H+转运体、细胞内碳酸酐酶活性以及集合管上皮闰细胞对HCO3-重吸收程度有关。

3. 其他

除了调节电解质和酸碱平衡，肾小管间质也通过内分泌途径参与高原适应。急进海拔大于2300 m时，肾小管间质细胞在24 h内开始产生HIF-1α，启动促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）生成，在严重缺氧时，HIF-1α在4～8 h达高峰，之后逐步减少，18～24 h便不能测及[49]，但低于该海拔尚不清楚是否会持续诱导产生EPO。此外，低氧可诱导小鼠肾小管HIF-1α和KIM-1表达、sEV释放增加，表达KIM-1的受损肾小管可通过识别磷脂酰丝氨酸（树突状细胞KIM-1的配体）介导sEV摄取，参与缺氧诱导的肾小管间质炎症的扩增[50]。急性低氧启动肾小管间质HIF-1α表达及一系列下游信号产物对肾脏可能有潜在保护作用，但在慢性低氧适应过程中却可能有害[51]，而这些下游产物对急进高原肾小管间质保护作用的时间窗尚不清楚。

六、总结

肾脏适应高原环境的生理和病理生理机制非常复杂，其最终目的是协同心、肺等器官提高组织供氧。急进高原肾脏适应和（或）损伤时其血流动力学变化更多的是维持肾小球滤过率，此过程伴随肾脏血管内皮细胞、肾小球足细胞及肾小管间质细胞一系列生物学的改变，是否发生损伤则取决于肾脏的氧供和氧耗的关系。目前关于急进高原肾脏适应机制及损伤特点的结论主要来源于模拟急性低氧的动物实验及小样本观察性研究，还需要更多急进高海拔地区人体肾脏的病理生理变化的研究证据来帮助探索肾脏短时间内适应高原的机制。

参考文献:

[2]肖燎原,林忠捷,张萌,等.高原寒环境暴露对急进入高原健康人群肾功能的影响[J].现代生物医学进展,2020,20(1):102-105.

基金资助:四川省中医药管理局(2021MS513);西部战区总医院科研项目(2021-XZYG-C38)~~;

文章来源:肖丹,莫立稳,张凡等.急进高原肾脏适应机制研究进展[J].临床肾脏病杂志,2024,24(01):70-75.