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肾移植患者中伏立康唑对他克莫司药代动力学的影响

2024-02-27 106 上传者：管理员

摘要：目的探讨肾移植患者口服伏立康唑(VRC)对他克莫司(TAC)药代动力学的影响。方法纳入在服用VRC前均已口服TAC超过2 d并达到稳态血药浓度的肾移植患者为研究对象，在服用VRC 200或400 mg·d-1后的第3、5和10天，用高效液相色谱方法测定TAC的药物谷浓度(C0),用聚合酶链反应法检测基因型，并比较联合使用VRC后TAC药代动力学的变化情况。结果 11例肾移植患者使用VRC后，TAC C0为3～8μg·L-1,浓度剂量为原剂量的50.00%～87.50%。VRC对TAC的影响程度在个体间存在明显差异。在服用VRC后的TAC C0平均值明显高于VRC前[(12.14±3.89)vs(5.20±2.79)μg·L-1]。11例肾移植患者根据细胞色素P450(CYP)2C19-CYP3A5基因多态性进行分组，在联合用药情况下，慢代谢组TAC在第3、5和10天的C0/剂量均显著高于快代谢组[(582.10±252.30)vs(439.03±166.08),(873.71±449.22)vs(666.60±168.00),(852.10±505.73)vs(261.50±81.98)μg·L-1·mg-1·kg;均P<0.01]。结论肾移植患者口服VRC对TAC药代动力学有着显著的影响，两者联合应用TAC剂量需要减少原始剂量1/3的原则已经不适用，可能与VRC本身的药代动力学以及CYP2C19/CYP3A5基因多态性有关，建议在联合使用VRC和TAC时定期监测TAC药物浓度。

关键词：
他克莫司
伏立康唑
肾移植
药代动力学
药物相互作用
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肾移植是治疗终末期肾疾病患者广泛接受的治疗选择。他克莫司(tacrolimus, TAC)是一种常用的免疫抑制药，其治疗窗口狭窄[1]。伏立康唑(vorico-nazole, VRC)是一种广泛用于肾移植患者的抗真菌药物，因其易感染真菌感染的特性而常常使用[2]。然而，有证据表明，VRC可能会与TAC发生相互作用，影响其药代动力学[3,4]。本研究旨在阐明肾移植患者在联合应用VRC和TAC时的全血谷浓度(concentration, C0)、给药剂量(dose, D)以及浓度剂量比值(C0/D)的变化情况，以及2种药物的主要代谢酶细胞色素P450 2C19(cytochrome P450 2C19,CYP2C19)和CYP3A5基因多态与VRC、TAC 2种药物相互影响的关系，为临床用药提供参考。

一、材料、对象与方法

1 药品与仪器

他克莫司胶囊，规格：每粒0.5 mg, 批号：161122、181021、200304,注册证号：H20150195,爱尔兰安斯泰来制药有限公司生产；伏立康唑片，规格：每片200 mg, 批号：00014806、00023599,注册证号：H20150052,意大利辉瑞公司生产。

Agilent 1200高效液相色谱仪，美国Agilent公司产品；ARCHITECT i1000SR全自动免疫分析仪，雅培贸易(上海)有限公司产品。

2 受试者选择

入选2016年8月至2021年12月天津市第一中心医院收治的肾移植患者为研究对象。本研究经天津市第一中心医院医学伦理委员会批准(伦理批号：2020N179KY)。所有患者均签署知情同意书。

入选标准①在本院接受肾移植手术后，用TAC+骁悉+激素的免疫抑制方案，并口服应用VRC;②患者TAC的药物谷浓度达到稳态水平，范围在3～8 μg·L-1;③年龄在18岁以上；④肾移植术后时间超过1周；⑤肝功能正常者。

排除标准①患有其他器官移植及二次肾移植的患者；②患有明显的胃肠道疾病，严重影响药物的吸收者；③患者同时使用其他明显增加TAC或VRC药物浓度的药物，如氟康唑、西咪替丁、奥美拉唑、泮托拉唑等；④具有长期烟酒史者。

3 治疗方法与血样采集

患者先口服TAC 2 mg, q12 h, 随后间隔2 h口服VRC 200(仅有1例患者)或400 mg·d-1,q12 h。考虑到饮食对VRC吸收的影响，患者在饭前1 h口服VRC。

在联合用药前的早晨，在患者口服TAC之前，通过上臂静脉采集静脉血2 mL,以测定TAC的全血药物谷浓度。在联合用药后的第3、5和10天(±2 d),分别采集血样来测定TAC的药物谷浓度(每个时间点之间有2 d的时间间隔)。

4 测定方法

本研究方法学和生物样本检测由天津市第一中心医院完成，高效液相色谱法的方法学考察和评价结果见文献[5]。CYP3A5和CYP2C19基因型测定法用聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)引物序列扩整体系，Sanger测序法[6]。

5 统计学处理

用SPSS Version 23.0软件进行统计分析，用Pad Prism Version 5.01软件制图。对于符合正态性和方差齐性的2组数据的比较，用配对样本t检验；对于多组数据，用单因素方差分析来进行多组均数之间的两两比较。用单样本K-S检验来检验数据的正态性，结果显示所有数据均符合正态分布。

二、结果

1 一般资料

本研究一共筛选17例，入组11例。11例患者的年龄、体质量、性别等一般资料，见表1。

2 肾移植患者中服用VRC后TAC调整剂量变化

11例肾移植患者在服用VRC前TAC的药物浓度均已经达到了稳态，在服用VRC之前1 d患者的TAC开始减量，此后每隔1～2 d测定TAC的药物浓度，根据监测TAC结果不断调整TAC的用药剂量，使得TAC的C0维持在3～8 μg·L-1内不再变化，患者TAC的减少剂量为原剂量的50.00%～87.50%。具体的剂量调整情况见表2。

3 肾移植患者中服用VRC后对TAC药代动力学的影响

除第1例患者服用VRC的剂量为200 mg·d-1,其余患者的VRC剂量均为400 mg·d-1。因此，在服用相同剂量的10例肾移植患者中，计算得到的平均TAC ΔC0/D的增长比例为111.36%(1.87%～1 890.24%)。

表1 11例肾移植患者的一般资料

表2 肾移植患者伏立康唑(VRC)服药前后他克莫司(TAC)剂量的比较

在服用VRC后，TAC C0和C0/D均明显高于VRC前，D值明显低于VRC前，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.01)。对联合用药1周后测得的TAC的C0、D、C0/D与联合应用VRC前进行统计分析发现，TAC C0在统计学上差异无统计学意义(P>0.05),D值明显低于VRC前，C0/D明显高于VRC前，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.01)。结果见表3。

4 CYP2C19-CYP3A5基因多态性对联合用药的影响

将患者按照测得的CYP2C19-CYP3A5的基因型分为快代谢(extensive metabolizer, EM)组(*1/*1-AA;*1/*1-AG)和慢代谢(poor metabolizer, PM)组(*1/*1-GG;*1/*2-AG;*1/*2-GG;*2/*3-GG),结果显示：在不同时间段PM组的TAC的C0/D均显著高于EM组，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.01)。结果见表4。

表3 肾移植患者服用VRC后第1次测得TAC的全血谷浓度(C0)、给药剂量(D)、C0/D与联合应用VRC 7～10 d后的比较

表4 不同基因型之间TAC C0、D和C0/D比较

三、讨论

联合使用VRC后的肾移植患者中，不同患者对VRC的敏感性存在差异。联合应用VRC后，肾移植患者的TAC药代动力学发生显著变化，但这种影响可能只是短期效应。个体间差异可能与基因多态性、肝酶活性以及其他个体因素有关。

国内外已经进行了关于VRC对TAC影响的研究。国外的研究主要集中在骨髓移植[7,8,9]、肺移植[10,11]和肝移植[12]患者，而肾移植患者的研究[13]较少。国内研究仅限于肾移植患者的个案报道[14]。国外研究发现，VRC能够显著升高TAC的药物浓度，并且对TAC的影响程度存在个体差异[8]。这一研究结果与本研究结果基本一致。

肝是TAC代谢和排泄的主要器官。肝功能受损患者会显著影响TAC的药代动力学参数，如降低清除率、延长半衰期和增加药物浓度。因此，根据肝功能评估和TAC药物浓度监测结果，及时调整TAC剂量以维持治疗目标范围内的药物浓度非常重要。

VRC的主要药物代谢酶是CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4代谢。VRC与CYP2C19具有很高的亲和性，VRC的N-氧化代谢物对CYP2C9、CYP3A4的抑制作用大于CYP2C19。TAC代谢主要与CYP3A4/CYP3A5酶有关[15]。TAC与VRC的药代动力学的相互作用主要是通过药物代谢酶CYP3A4[16]。本研究结果显示：在不同时间段CYP2C19-CYP3A5 PM组的TAC的C0/D均显著高于EM组。本课题组认为这些结果可以合理地解释为，在CYP2C19广泛的代谢产物中，TAC和VRC的相互作用相对较弱，使血清VRC浓度升高，导致对肝CYP3A抑制不足，从而增加了TAC的代谢。这提示医药工作者，在器官移植患者中VRC对TAC C0/D比值的影响可以根据VRC对肝CYP3A自抑制效应的差异来推断。因此，CYP3A5和CYP2C19的基因检测有望在预测TAC与VRC的药物相互作用程度方面发挥重要作用。

因此，未来的研究应增加样本量，深入研究VRC对TAC相互影响的作用机制。同时，应收集完整的患者信息，测定VRC药物浓度并探究药物浓度与TAC影响程度之间的关系，可以更全面地理解这种相互作用。

参考文献:

[1]孙雪峰,陈香美.他克莫司在原发性肾病综合征治疗中的应用[J].中国实用内科杂志,2008,28(5):323-325.

[2]马培齐.第二代三唑类抗真菌新药伏立康唑[J].国外医药抗生素分册,2002,3,23(2):90-92.

[3]张燕青,李小玲,林雪玉.肾移植患者伏立康唑与他克莫司药物相互作用的病例分析[J].海峡药学,2018,30(4):122-124.

[4]黄翠丽,郭代红,朱曼,等.从1例肾移植术后肺部感染患者探讨伏立康唑与他克莫司的药物相互作用[J].中国药物应用与监测,2014,11(5):291-293.

[5]王超,张弋.RP-HPLC法测定肾移植术后患者血浆中伏立康唑的浓度[J].中国药房,2014,25(18):1668-1670.

[6]秦寅鹏.胆道闭锁婴儿活体肝移植术后早期基于CYP3A5 SNPs的他克莫司群体药动学研究[D].天津:天津医科大学,2019.

[14]冯光军,张庆.伏立康唑引起他克莫司血药浓度升高2例[J].今日药学,2011,21(2):128-129.

文章来源:张丹,王超,裴广辉等.肾移植患者中伏立康唑对他克莫司药代动力学的影响[J].中国临床药理学杂志,2024,40(04):594-597.