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利妥昔单抗与他克莫司及雷公藤多苷治疗狼疮性肾炎临床研究

2024-03-01 113 上传者：管理员

摘要：目的观察利妥昔单抗联合他克莫司及雷公藤多苷治疗狼疮性肾炎(LN)的临床疗效。方法选择该院肾内科2022年1月至2023年1月收治的80例LN患者为研究对象，按照随机数字表法分为研究组和对照组，各40例。对照组给予利妥昔单抗治疗，研究组在对照组治疗基础上，联合他克莫司及雷公藤多苷治疗，连续治疗4周。比较两组临床疗效、生化指标、自身抗体阳性率、不良反应发生情况。结果研究组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05);治疗后，两组24 h尿蛋白定量、血肌酐水平降低，血清清蛋白、补体(C3)、C4水平升高，且观察组改善更佳，差异有统计学意义(P<0.05);治疗后，研究组抗核抗体、抗双链DNA抗体阳性率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05);两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论利妥昔单抗联合他克莫司及雷公藤多苷可多靶点治疗LN,调节各项生化指标，控制病情，获得更好的治疗效果，且中西医并重治疗，具有一定安全性。

关键词：
他克莫司
利妥昔单抗
抗双链DNA抗体
抗核抗体
狼疮性肾炎
雷公藤多苷
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狼疮性肾炎(LN)是临床常见的一种难治性慢性肾脏疾病，具有反复发作的特点，若未及时治疗，随着疾病进展可发展为慢性肾衰竭，危及患者生命安全[1]。LN发病机制复杂，但与机体免疫抑制密切相关，故目前临床针对LN主要采用激素联合免疫抑制剂治疗方案[2]。而利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，可靶向清除机体B淋巴细胞，早期主要用于诸多血液系统疾病治疗中，而该药虽不是免疫抑制剂，但对B淋巴细胞及T淋巴细胞均有抑制作用，能够发挥一定的免疫抑制作用，在多种自身免疫性疾病治疗中得到应用[3]。他克莫司作为一种钙调节蛋白抑制剂，能够发挥强效免疫抑制作用，常用于预防及治疗器官移植术后的免疫排斥[4]。雷公藤多苷有中草药激素之称，提取自雷公藤根，既能发挥免疫抑制作用，又可去除诸多毒性成分，是临床治疗自身免疫性疾病的常用药[5]。鉴于此，本研究进一步观察利妥昔单抗联合他克莫司及雷公藤多苷治疗LN的临床疗效。

1、资料与方法

1.1一般资料

选择本院肾内科2022年1月至2023年1月收治的80例LN患者为研究对象。(1)纳入标准：①符合LN诊断标准[6];②均为首次发病；③具有良好沟通能力，可配合治疗。(2)排除标准：①合并其他可危及生命的严重疾病；②近3个月接受过本研究中3种药物中一种及以上药物治疗；③入组前已接受其他相关治疗，会影响本研究结果；④妊娠期或哺乳期女性；⑤合并严重脏器功能障碍、肿瘤，伴有出血；⑥对本研究所用药物过敏；⑦伴有精神疾病，存在感觉障碍。按照随机数字表法将所有研究对象分为研究组和对照组，各40例。研究组中男9例，女31例；年龄18～65岁，平均(38.65±6.58)岁；病程6个月至10年，平均(4.58±0.46)年。对照组中男7例，女33例；年龄18～64岁，平均(38.58±6.52)岁；病程6个月至10年，平均(4.62±0.51)年。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。所有研究对象均自愿参与本研究，并签署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会审批通过(伦理审批号JJSZYYY-YXLL-20220536)。

1.2治疗方法

两组患者入选后均给予优质低蛋白[0.6 g/(kg·d)]、低脂、低盐饮食，并视情况给予调血脂、控制感染、纠正酸碱平衡及水电解质紊乱、控制血压等对症治疗。对照组给予利妥昔单抗四剂方案(上海复宏汉霖生物制药有限公司，国药准字S20201002,规格：500 mg/50 mL)治疗，375 mg/m2,1次/周，共治疗4次，治疗期间检测B淋巴细胞数量，待其恢复后追加500 mg。研究组在对照组基础上口服雷公藤多苷片(湖南千金协力药业有限公司，国药准字Z43020138,规格：10 mg),按照每日每千克1 mg的剂量，每日分3次餐后口服；他克莫司胶囊(杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20084514,规格：1 mg)每次1 mg,每天2次，连续治疗4周。

1.3检测方法

(1)生化指标检测：收集两组患者治疗前后24 h内尿液，检测24 h尿蛋白定量；分别抽取患者治疗前后空腹静脉血3 mL,离心取血清，采用全自动生化分析仪检测ALB、血肌酐(Cr)、补体(C)3、C4水平。(2)自身抗体检测：取待检血清，采用酶联免疫吸附试验检测抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(ds-DNA)水平，正常参考范围：ANA<1∶100;ds-DNA为0～10 IU/mL。

1.4观察指标

(1)临床疗效：血浆清蛋白(ALB)>60 g/L,24 h尿蛋白<0.3 g/L,尿沉渣与肾功能恢复正常为显效；血浆清蛋白30～60 g/L,24 h尿蛋白<0.3 g/L,尿蛋白明显降低为有效；血浆清蛋白<30 g/L,24 h尿蛋白≥0.3 g/L,尿蛋白无明显减少甚至增加为无效。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)生化指标：比较两组24 h尿蛋白定量、ALB、Cr、C3、C4水平。(3)自身抗体：比较两组ANA、ds-DNA阳性情况。(4)不良反应：统计两组治疗期间WBC降低、头晕、恶心、呕吐等不良反应发生情况。

1.5统计学处理

采用SPSS25.0统计软件进行数据处理及统计分析。计量资料以

表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组临床疗效比较

研究组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.588,P=0.032)。见表1。

表1两组临床疗效比较[n(%)]

2.2两组生化指标比较

治疗前，两组24 h尿蛋白定量、ALB、Cr、C3、C4水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组24 h尿蛋白定量、Cr水平降低，ALB、C3、C4水平升高，且观察组改善更佳，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3两组自身抗体阳性情况比较

治疗前，两组ANA、ds-DNA阳性率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，研究组ANA、ds-DNA阳性率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4两组不良反应情况比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.139,P=0.709)。见表4。

表2两组生化指标比较

表3两组自身抗体阳性情况比较[n(%)]

表4两组不良反应发生情况比较[n(%)]

3、讨论

系统性红斑狼疮是累及身体多器官及系统的自身免疫性疾病，其中60%～80%患者会继发LN,出现不同程度的蛋白尿、水肿、肾功能损伤等，约70%患者最终转化为终末期肾病。故LN是导致患者病死的重要原因之一[7]。LN的发病机制复杂，但病理基础主要是细膜细胞及基质增加、肾小球免疫复合物沉积、炎症浸润损伤等免疫活动对肾小球造成损伤，导致肾间质纤维化及肾小球硬化[8]。故临床治疗LN的主要目标在于保护肾脏功能，延缓疾病进展，预防复发及肾衰竭等相关并发症的出现，以改善患者生活质量，提高生存率。

目前，临床针对LN的治疗尚无特效方案，主要通过给予药物进行对症治疗[9]。他克莫司是一种新型免疫抑制剂，为LN常用药，可抑制T淋巴细胞的活性，以及控制相关炎症因子的释放，减少炎症浸润性损伤[10]。相关研究指出，采用联合用药多靶点治疗可以阻断LN信号的传导，抑制LN患者机体淋巴细胞的合成，减少肾脏损伤，促进肾功能恢复[11,12]。但临床治疗中长期药物单用或联用易出现耐药性，且会增加药物不良反应风险，使其临床推广受限。利妥昔单抗是广泛应用于肿瘤治疗的单克隆抗体，在类风湿关节炎、慢性淋巴细胞性白血病等多种疾病中也有一定应用[13]。系统性红斑狼疮患者机体内B淋巴细胞的表型和克隆扩增均不同于健康人，而高反应性B淋巴细胞可通过产生的自身抗体，调节免疫功能及炎症反应[14]。将利妥昔单抗应用于LN患者治疗中，能够与B淋巴细胞表面的抗原CD20结合，在短时间内精准靶向消耗B淋巴细胞，降低B淋巴细胞活性及增殖，发挥免疫调节功能及自身抗体的作用[15]。雷公藤多苷是雷公藤主要成分，且现代药理学研究表明，该药具有较强的抗炎和免疫调节双重作用，可有效降低尿蛋白，对肾小球基底膜具有良好的保护作用，继而能够减少尿蛋白的排泄，此外具备类似激素的治疗效果，可减少激素的使用剂量，有效减少药物不良反应[16,17]。本研究将上述3种药物联合应用于LN患者治疗中，结果发现，研究组治疗总有效率高于对照组，24 h尿蛋白定量、Cr水平低于对照组，ALB、C3、C4水平高于对照组，自身抗体ANA、ds-DNA阳性率低于对照组，且两组治疗期间不良反应未见明显差异。提示给予LN患者利妥昔单抗联合他克莫司及雷公藤多苷治疗效果较好，可改善患者免疫功能，保护肾脏组织，控制疾病进展，且治疗安全性较高。分析其原因为上述3种药物联合应用，相互补充，能够同时具备类激素药物的作用、免疫抑制作用及免疫调节作用，可调节患者机体免疫功能，抑制补体活性系统，纠正患者机体免疫学紊乱状况，保护肾小管及肾小球，减少尿蛋白，减轻病理变化，且雷公藤多苷具有类似激素的作用，对长期服用激素类药物患者，可减少剂量或更换药物，能够在提高临床疗效的同时，维持良好的药物治疗安全性[18,19]。

综上所述，利妥昔单抗联合他克莫司及雷公藤多苷可多靶点治疗LN,可调节各项生化指标，控制病情，获得更好的治疗效果，且中西医并重治疗，安全性更高。

参考文献:

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