慢性肾脏疾病(chronic kidney disease, CKD)是危害人类健康的重要公共卫生问题[1]。2019年全球CKD患者超过6.97亿，疾病负担加重，社会人口指数下降，对全球公共卫生构成重大挑战[2]。据《中国肾脏疾病科学报告》显示，2017年，中国CKD患病人数达1.32亿[3]。CKD是由多种原因导致的复杂性疾病，其危险因素包括高血压、糖尿病、高胆固醇血症、代谢性疾病以及环境因素等。

空气污染是造成全球疾病负担加重的重要因素，据世界卫生组织估计，空气污染物暴露导致全球每年有700万人过早死亡[4]。空气污染是导致CKD发病风险增加的潜在危险因素，然而空气污染的影响效应在既往研究中存在异质性，二者的关联尚不明确。例如来自美国和中国的研究指出大气细颗粒物(fine particles, PM2.5)长期暴露会导致人群CKD患病风险增加[5,6],但是也有研究指出PM2.5与CKD患病风险增加无显著相关性[7,8]。这种差异性结果可能是由于研究对象疾病史(高血压、糖尿病、心脑血管疾病及代谢性疾病等)、暴露环境及暴露评估方法等的不同。

近年来，空气污染物暴露对有既往病史人群的影响备受关注，但有学者指出来自发展中国家的相关证据仍然缺乏[9]。代谢综合征(metabolism syndrome, MS)是指多种代谢指标异常在个体聚集，其组分包括中心性肥胖、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)升高、血压升高、甘油三酯(triglyceride, TG)升高和高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)降低[10]。MS是CKD的重要危险因素之一[11],此外，MS组分异常可能会增加机体对于环境暴露的易感性。一项基于UK Biobank的纵向研究表明，MS显著介导了环境暴露与2型糖尿病发病之间的关联[12],潜在机制可能是环境应激因子通过内分泌和自主神经系统增加中心性肥胖等MS组分的风险[13],进而通过异位脂质沉积和器官脂毒性增加机体易感性[14]。一项基于中国东北生物样本库的研究表明，PM2.5长期暴露可能加速代谢性疾病向肾衰竭的进展[15]。在MS组分异常人群中探究PM2.5长期暴露与CKD风险之间的关联，将有助于识别潜在高风险MS组分人群，从而采取更积极的预防和干预措施，减少CKD的发病率，具有重要的现实意义。现有研究大多是在单一病史的人群中探究PM2.5对肾脏疾病的影响[16,17,18],未见有研究探讨MS单组分异常、MS双组分异常及已患有MS人群是否具有更强的易感性。

因此，本研究基于北京市某医院的体检数据探究PM2.5长期暴露与MS组分异常人群CKD风险的关联，为空气污染对肾脏健康的影响提供科学依据。

1、对象与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性队列研究，人群健康数据来源于2013—2019年在北京某医院医疗中心接受健康体检的北京市常住居民。研究结局为CKD事件，其定义为肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)小于60 mL·min-1·(1.73 m2)-1或问卷调查中医生诊断为CKD。MS组分异常判定采用中华医学会糖尿病学分会 2017年修订版标准[19]: (1)中心性肥胖： 男性腰围(waist circumference, WC)≥90 cm, 女性WC≥85 cm; (2)高血糖：FPG≥6.1 mmol/L或已确诊为糖尿病并接受治疗者； (3)高血压： 收缩压(systolic blood pressure, SBP)≥130 mmHg或舒张压(diastolic blood pressure, DBP)≥85 mmHg, 或已确诊为高血压并接受治疗者； (4)TG升高：TG≥1.7 mmol/L; (5)HDL-C降低：HDL-C<1.04 mmol/L。MS即包括3项及以上者。

研究所需其他资料包括基线年龄、性别、吸烟情况(不吸烟：从不吸烟或已戒烟；吸烟：现在吸烟)、饮酒情况(不饮酒：从不饮酒或已戒酒；饮酒：目前饮酒)、体育锻炼情况(无；轻度：散步、打太极、跳舞；中度：慢跑、骑车、爬山；重度：游泳、打球、跳绳)、饮食习惯(肉食为主、素食为主、荤素搭配),以及各项人体测量值(血压、身高、体重、WC),实验室检查指标TG、FPG和HDL-C等。吸烟情况、饮酒情况、体育锻炼情况和饮食习惯来自研究对象自我报告的问卷调查信息。实验室指标检测方法为禁食12 h后抽取受检者静脉血，统一由该医院的体检中心进行检测。

研究对象排除标准为：(1)基线期患有CKD;(2)基线期已退休或研究期间退休；(3)研究对象未在2013年或2014年入组；(4)研究所需的性别、年龄、上述MS判定指标、生化指标、工作地址等变量缺失；(5)基线期MS组分都正常(参考上述MS组分异常判定标准)。最终纳入1540名基线期未患CKD且MS组分异常的研究对象，2013和2014年分别入组1211和329人。

本研究获得首都医科大学公共卫生学院医学伦理委员会批准(No.2020SY031),所有研究对象调查前均已签署知情同意书。

1.2 环境暴露数据

利用本课题组前期研究构建的土地利用回归模型评估研究对象个体空气污染物的暴露浓度[20]。根据研究对象地址提取的经纬度，基于ArcGIS 软件获得土地利用信息和道路交通数据，结合气象因素、人口数据、污染源数据，在1 km×1 km的空间分辨率上，使用土地利用回归模型估计研究对象调查时间前2年的环境暴露数据，包括6种常见气态污染物：PM2.5、可吸入颗粒物(inhalable particle, PM10)、一氧化碳(carbonic oxide, CO)、二氧化氮(nitrogen dioxide, NO2)、二氧化硫(sulfur dioxide, SO2)及臭氧(ozone, O3)的年均浓度。研究所需的气象数据、交通路网数据、土地利用类型数据、人口数据及污染源数据分别来自相关网站[21,22,23,24,25]。

1.3 统计学分析

1.3.1 基线数据

年龄、体质指数(body mass index, BMI)、WC、TG、HDL-C不符合正态分布，采用中位数(M)和四分位数间距(IQR)进行描述，采用两样本秩和检验进行组间比较。计数资料以例数和百分比[n(r/%)]进行描述，采用Pearson χ2检验进行组间比较。

1.3.2 单污染物模型

研究对象暴露于PM2.5 两年时间窗平均值对CKD的效应采用Logistic回归模型评估。分别构建未调整混杂因素和调整混杂因素回归模型：模型1(粗模型),未调整混杂变量的单因素模型；模型2:调整基线期年龄、BMI、吸烟、饮酒、饮食习惯和体育锻炼的多因素模型。基线年龄和BMI作为连续性变量纳入模型，基线时的吸烟(0=不吸烟，1=吸烟)、饮酒(0=不饮酒，1=饮酒)、体育锻炼(0=无，1=轻度，2=中度，3=重度)、饮食习惯(1=荤食为主，2=素食为主，3=荤素搭配)作为分类变量纳入模型。

为了探索PM2.5长期暴露对不同特征个体影响效应的差异，本研究进行了一系列亚组分析：(1)年龄(年龄<45岁、年龄≥45岁)[26,27];(2)MS患病情况(患MS、不患MS);(3)MS单组分异常情况；(4)MS双组分异常情况。

1.3.3 多污染物模型

分别建立双污染物模型和多污染物模型验证单污染物模型中关联的稳定性。双污染物模型(模型3～7),分别调整单个混杂污染物(PM10、CO、NO2、SO2、O3)以及其他混杂因素(基线期年龄、BMI、吸烟、饮酒、饮食习惯、体育锻炼);多污染物模型(模型8),同时多个混杂污染物(PM10、CO、NO2、SO2、O3)以及其他混杂因素(基线期年龄、BMI、吸烟、饮酒、饮食习惯、体育锻炼)。

本研究将PM2.5浓度作为连续变量来表示研究结果，计算PM2.5每10 μg/m3的增量与患CKD风险的比值比(odds ratio, OR)和95%置信区间(confidence interval, CI)。以上所有的统计学分析采用SPSS 26.0软件完成，采用双侧检验，检验水准为α=0.05。

2、结果

2.1 描述性分析结果

本研究1540名基线期MS组分异常的研究对象中，CKD的患病率为13.4%,其它的基线信息见表1。研究对象空气污染物PM2.5两年年均浓度的中位数(四分位间距)为57.57(17.61) μg/m3。

表1 研究对象的基线特征(N=1540)

2.2 PM2.5与MS组分异常人群CKD患病之间的关联

由表2可见，PM2.5长期暴露与MS组分异常人群CKD患病风险增加的关联有统计学意义。模型2的结果为调整混杂因素的单污染物模型，其OR值为3.26 (95% CI 2.72～3.90),进一步调整其他污染物后关联仍然具有统计学意义，且OR值有所增加。

表2 PM2.5每增加10 μg/m3对代谢综合征组分异常人群患慢性肾脏疾病的影响

使用调整混杂因素后的模型基于年龄和MS及其组分进行亚组分析，结果见表3。≥45岁的中老年人对于PM2.5的影响更加敏感，与<45岁的人群相比，OR值的差异有统计学意义。MS及其组分方面，未患MS、TG<1.7 mmol/L、HDL-C≥1.04 mmol/L、未患高血压、有中心性肥胖以及高血糖的人群对于PM2.5影响的效应值更大，但差异无统计学意义。进一步对MS双组分异常进行亚组分析，结果如表4所示。

3、讨论

本研究发现，PM2.5长期暴露与MS组分异常人群CKD患病风险增加密切相关。本研究的结果与既往研究结果一致但效应值略高于既往研究[16,28],可能是由于本研究纳入的研究对象为至少有一种MS组分异常的人群，该研究人群可能对环境因素暴露更为敏感[12,29,30]。此外，不同地区空气污染物浓度的差异以及暴露评估方法的不同也可能是空气污染物健康效应差异的原因。实际环境中各空气污染物共存，不同空气污染物对人群患CKD可能存在及协同/拮抗作用，因此需要调整目标污染物外的共存污染物的影响。调整协变量和其他污染物后的双污染物模型结果显示，未调整PM10、CO、SO2、O3的单污染物模型低估了PM2.5的暴露效应，韩国的两项研究可以支持这一假设[31,32]。调整NO2后，PM2.5的效应值略有下降，这说明NO2的共暴露可能也是患CKD的危险因素，中国的一项研究可以支持这一假设[33]。未来需要建立更加精确的多污染物模型来证实这一结果。

表3 PM2.5每增加10 μg/m3对不同亚组人群患慢性肾脏疾病的影响

表4 PM2.5每增加10 μg/m3对代谢综合征双组分异常人群患慢性肾脏疾病的影响

亚组分析结果发现，在≥45岁的人群、中心性肥胖的人群、高血糖的人群中PM2.5对CKD患病的影响更强。这与既往文献中的结果较为一致[34,35,36,37]。这种结果存在一定的生物学合理性。一项动物实验研究发现，PM2.5暴露后DKD小鼠肾脏中脂质合成和脂解的紊乱，与肾损伤相关的高迁移性核小体结合蛋白1和肾损伤分子1的表达增加，这表明PM2.5可能通过扰乱肾脏脂质代谢和改变代谢谱促进肾脏损和肾功能异常[38]。≥45岁人群、中心性肥胖人群、高血糖人群本就处于血糖、血脂代谢紊乱的状态，暴露于PM2.5后更容易诱发肾脏损伤[12,13,14]。研究还发现TG<1.7 mmol/L、HDL-C≥1.04 mmol/L、未患高血压的人群中PM2.5对CKD患病的影响更强。这与既往文献报告的血脂代谢异常、高血压人群更为易感的结果不一致[39]。这可能是由于疾病史、服药史、生活习惯等因素之间存在复杂的交互作用，这种简单的亚组分析结果不能完全反映血脂指标和高血压的修饰作用。此外，此研究的血脂指标来自体检当天单次测量结果，可能无法反映研究对象长期稳定的脂代谢情况。因此仍需要基于其他人群，或采用其他更稳定的长期指标深入探讨TG、HDL-C和高血压的修饰作用。

空气污染物对CKD影响的生物学机制尚不明确，现有研究提示，吸入的空气污染物造成全身氧化应激和炎症反应，血压升高，DNA损伤和代谢异常变化，进而引起血管损伤和肾小球损伤[40,41,42]。动物实验证实，颗粒污染物暴露会导致大鼠肾周脂肪组织的氧化应激和炎症[43],还发现接触柴油废气颗粒物28天可能会加重CKD大鼠血管损伤[44]。

本研究也存在一些不足之处，由于所获得数据的局限性，单纯根据工作地址评估污染物的暴露情况，无法评估研究对象家庭住址的暴露情况，这有待进一步的研究。

综上所述，颗粒污染物PM2.5高暴露浓度对MS组分异常人群患CKD的风险存在不良效应，且≥45岁的中老年人，未患MS、不存在TG升高、不存在HDL-C降低、未患高血压，以及患有中心性肥胖和高血糖的人群可能是PM2.5与CKD相关健康影响的易感人群。我国仍需对PM2.5等污染物采取严格防控措施，特别是MS组分异常的人群，从而为人群肾脏健康提供有益支持。共存空气污染物的影响尚需进一步的探索和阐明，从而为进一步制定针对特殊人群空气污染物的健康影响的防控提供科学依据。

参考文献:

[3]张路霞,赵明辉.中国肾脏疾病科学报告[M].北京:科学出版社,2019.

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[23]中国科学院地理科学与资源研究所.资源环境科学与数据中心[EB/OL].[2020-02-10].

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[25]中华人民共和国生态环境部.国家重点监控废气排放企业名单[EB/OL].[2020-02-18].

[33]梁琛瑜,王万州,马麟,等.大气NO2长期暴露与中国成人慢性肾脏病的关联:基于中国慢性肾脏病流行病学调查[J].环境与职业医学,2021,38(6):566-572.

基金资助:国家自然科学基金(No.81773512);

文章来源:赵泽濛,刘露露,田雪,等.代谢综合征组分异常人群PM2.5长期暴露与慢性肾脏疾病的关联[J].卫生研究,2024,53(03):427-434.