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510例小儿肾病综合征激素耐药调查及其影响因素分析

2024-07-17 64 上传者：管理员

摘要：目的调查510例小儿肾病综合征激素耐药情况及分析其影响因素。方法回顾性收集并分析南京医科大学附属儿童医院2019年1月至2023年8月收治的510例原发性肾病综合征患儿病例资料，经常规足量泼尼松连续治疗8周后行尿蛋白检测，按尿蛋白（+～+++）列为耐药组，尿蛋白（-）列为对照组，比较两组患儿一般资料、病理类型、实验室指标等参数，采用单因素、logistic回归分析筛选造成肾病综合征患儿出现激素耐药的危险因素。结果（1）8周治疗结束后，510例患儿中，尿蛋白（+）患儿为19例、尿蛋白（++）患儿为22例、尿蛋白（+++）患儿为12例、尿蛋白（-）患儿为457例，总计出现激素耐药患儿（耐药组）人数为53例（10.39%,53/510）,激素敏感患儿（对照组）人数为457例（89.61%,457/510）;（2）耐药组患儿起病年龄>8岁与局灶阶段性肾小球硬化病理类型占比均高于对照组（P<0.05）;（3）单因素分析结果显示，耐药组患儿发病时尿蛋白、红细胞沉降率、白细胞计数、CD8、血肌酐、尿素氮、D-二聚体、β2微球蛋白相较于对照组患儿更高（P<0.05）,耐药组患儿发病时CD4、25羟维生素相较于对照组更低（P<0.05）;（4）多因素分析结果显示，发病时尿蛋白、红细胞沉降率、CD8、血清肌酐、D-二聚体、β2微球蛋白偏高，25羟维生素、CD4偏低是造成肾病综合征患儿出现激素耐药的危险因素（P<0.05）。结论对于起病年龄晚于8岁及发病时呈现高尿蛋白、红细胞沉降率、CD8、血清肌酐、D-二聚体、β2微球蛋白，低25羟维生素、CD4的患儿应尽早启动针对性抗凝、免疫调节等治疗，以达到最佳疗效和改善预后。

关键词：
临床特征
小儿肾病综合征
激素耐药
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小儿肾病综合佂是儿科常见的肾脏疾病之一，该病是由遗传、感染、免疫功能紊乱等多方面因素导致的肾小球基底膜通透性增高，大量蛋白经尿液流失的临床综合征，以可凹性水肿、低蛋白血症、蛋白尿等症状为临床表现[1]。肾病综合征患儿若治疗效果不理想或治疗不及时，会引发其严重肾功能损伤、呼吸道感染、免疫功能失调等风险，危害患儿生命健康[2]。临床常采用醋酸泼尼松、曲安西龙等糖皮质激素进行治疗，对于大部分患儿而言能实现蛋白尿转阴、有效改善水肿，但研究结果显示，仍有10%～20%患儿存在激素药物敏感性较低、治疗疗效受限、易复发等情况，进而发展成为终末期肾病，影响预后[3],故研究肾病综合征患儿耐药机制及分析其影响因素对于完善和改进激素耐药患儿的治疗方案，从而改善治疗效果极为重要。近年来，有报道认为小儿肾病综合征激素耐药可能与患儿发病年龄、免疫系统功能紊乱、单基因突变等因素有关[4],但研究结果存在一定差异，故该研究以小儿肾病综合症患儿作为研究对象，分析上述影响因素的准确性，为临床肾病综合征患儿的针对性治疗提供指导意义。

1、对象与方法

1.1资料来源

回顾性收集并分析南京医科大学附属儿童医院2019年1月至2023年8月收治的原发性肾病综合征患儿病例资料。纳入标准：符合激素耐药型肾病综合征诊断标准[5];临床资料齐全者；首次确诊激素耐药型肾病综合征者。排除标准：肾病终末期者；患有严重胃肠道疾病者；患有免疫缺陷者；患有恶性肿瘤者；存在既往激素用药史。

1.2方法

治疗方法及分组。所有患儿采用泼尼松(国药准字H33021207,浙江仙琚制药有限公司生产)经2 mg/kg/d足量连续治疗8周。治疗结束后，收集患儿200 mL晨尿，取中段尿，采用试纸比色法(试剂盒购自于临海曦宏医疗有限公司)检测尿蛋白含量，若尿蛋白呈(+～+++)则确诊激素耐药型肾病综合征，列为耐药组；若尿蛋白呈(-),则确诊为激素敏感型肾病综合征，列为对照组。

1.3资料收集方法

通过查询电子病历的方式收集患儿以下资料：(1)一般资料：患儿起病时年龄、性别、病程、转阴时间、病理类型；(2)实验室指标：纤维蛋白原、D-二聚体等凝血功能指标；血清肌酐、25羟基维生素、β2微球蛋白等血生化指标；CD4、CD8、自然杀伤细胞(NK)等免疫学指标；尿蛋白、尿肌酐、尿素氮等尿生化指标。

1.4统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0软件，计数资料率的比较采用χ2检验，以例(n)及百分数(%)表示；计量资料均值的比较采用t检验，以(x¯±s)

表示，采用logistic回归分析分析小儿肾病综合征激素耐药危险因素，P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1基本情况

根据纳入标准和排除标准，此研究共纳入510例原发性肾病综合征患儿。其中，男性261例、女性249例；年龄在1～18岁，平均年龄(8.61±2.04)岁；临床表现：水肿502例、泡沫样尿483例、血尿57例、胃肠道反应76例。

2.2 510例患儿激素耐药情况

治疗结束后，510例患儿中，尿蛋白(+)患儿为19例、尿蛋白(++)患儿为22例、尿蛋白(+++)患儿为12例、尿蛋白(-)患儿为457例，故确诊激素耐药型肾病综合征患儿人数为53例(10.39%,53/510),确诊激素敏感型肾病综合征患儿人数为457例(89.61%,457/510)。

2.3两组患儿一般资料的比较

两组患儿在性别与病程两方面的差异无统计学意义(P>0.05);耐药组患儿起病年龄>8岁，占比明显高于对照组(P<0.05)(表1)。

2.4两组患儿病理类型的比较

耐药组患儿病理类型以局灶阶段性肾小球硬化型为主，且占比相较于对照组更高(P<0.05)(表2)。

2.5两组患儿实验室指标的比较

单因素分析结果显示，耐药组患儿发病尿蛋白含量、红细胞沉降率、白细胞计数、CD8、血肌酐、尿素氮、D-二聚体、β2微球蛋白相较于对照组患儿更高(P均<0.05),耐药组患儿发病时25羟维生素、CD4相较于对照组更低(P均<0.05);两组患儿在NK细胞、血清胆固醇、尿肌酐、纤维蛋白原指标方面不具比较意义(P均>0.05)(表3)。

2.6影响肾病综合征患儿出现激素耐药的多因素分析

logistic多因素分析结果显示，病理类型、发病时年龄、尿蛋白、血清肌酐、D-二聚体，25羟维生素、CD4偏低是造成肾病综合征患儿出现激素耐药的危险因素(P<0.05)(表4)。

表1两组患儿临床特征的比较[n(%)]

表2两组患儿病理类型的比较

3、讨论

起病年龄>8岁患儿更易成为激素耐药型人群。究其原因：微小病变型肾病是肾病综合征中最为轻微的病理类型，一般可在服药后4周内自行缓解，不易发生耐药[6]。且有研究数据报道[7],微小病变型肾病在整个小儿肾病综合征中占比高达75%,且约占8岁以下儿童肾病综合佂70%～80%,所以以微小病变型肾病为主要病理类型的8岁以下患儿更不易发生激素耐药，激素耐药大多发生在发病年龄>8岁的患儿。

以局灶阶段性肾小球硬化性肾病为病理类型的肾病综合佂患儿更易成为激素耐药型人群。究其原因：局灶阶段性肾小球硬化性肾病，伴有明显急性肾小管损伤、炎性细胞浸润等病理表现[8],肾小球硬化将无法逆转，且局灶节段性肾小球硬化在使用激素药物后控制率低于50%,疗效有限[9]。该研究结果与彭映潮等[10]研究结果一致。

发病时尿蛋白、红细胞沉降率、CD8、血清肌酐、D-二聚体、β2微球蛋白偏高，25羟维生素、CD4偏低是造成肾病综合征患儿出现激素耐药的危险因素，提示临床在收治上述类型患儿时，应警惕激素耐药的发生。究其原因：P-ap能与药物结合后降低药物浓度[11]。故患儿服用糖皮质激素后，P-ap会激发肾小管上皮细胞(HKC)P-ap表达，再加之尿蛋白增高可诱导P-ap表达上调[12],导致激素耐药。故高蛋白尿不仅是肾病综合征的临床表现，更是肾病综合征患儿发生激素耐药的危险因素。当肾病综合征患儿出现红细胞沉降率异常升高时，往往伴有明显感染、肾间质损伤等急性肾小球肾炎症状[13],病情较为严重，易发生激素耐药。发病时25羟维生素偏低不利于提升肾病综合征患儿免疫细胞活性，降低免疫系统激素敏感性，因此更易发生激素耐药。CD4/CD8比值降低，则表示机体免疫功能减退[14],免疫抑制导致肾病综合征患儿肾小球损伤难以完全恢复，长此以往则引发激素耐药。血清肌酐含量异常升高很大程度上代表着患儿可能伴有严重炎症反应或肾小球已受到严重损伤，因此使用糖皮质激素治疗时疗效受限。肾病综合征患儿若出现高凝反应，则可能与肾小球滤过膜通透性增加，导致血栓形成有关，引发肾脏微循环障碍，加重病情，因此治疗受限。β2微球蛋白同样是检测肾小球滤过功能受损的标志物之一，可直接反映肾功能正常与否[15],因此肾病综合症患儿若发病时β2微球蛋白异常升高，可提示肾脏存在严重炎性反应，而炎症介质的过度激活可导致激素抵抗，进而引发激素耐药的发生。

综上所述，肾病综合征患儿激素耐药发生率较高；起病年龄晚于8岁或局灶阶段性肾小球硬化型肾病综合征患儿更易成为激素耐药人群；患儿发病时呈现高尿蛋白、红细胞沉降率、CD8、血清肌酐、D-二聚体、β2微球蛋白，低25羟维生素、CD4时发生激素耐药的可能性较大，临床收治这类患儿时应提前给予针对性抗凝、免疫调节、降脂等治疗，以达到最佳疗效和改善预后。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献:

[1]朱颖,吴琳,王云,等.低剂量利妥昔单抗治疗儿童肾病综合征疗效及安全性的前瞻性随机对照研究[J].中国当代儿科杂志,2023,25(6):606-611.

[2]柯倩,宇传华,刘晓雪,等.基于GBD数据的中国慢性肾病疾病负担现状及趋势分析[J].公共卫生与预防医学,2021,32(5):1-5.

[3]寇敏,吴芳,曲晓云,等.儿童激素耐药型肾病综合征临床预测模型的建立与验证[J].中华儿科杂志,2023,61(4):333-338.

[5]张沛,高春林,高远赋,等.2020年国际儿科肾脏病学会儿童激素耐药型肾病综合征的诊断和管理指南与2016年国内指南比较[J].中华肾脏病杂志,2021,37(6):522-527.

[6]倪锦玉,张蒙蒙,任相阁,等.中药联合激素非拖尾疗法治疗儿童难治性肾病综合征的临床研究[J].南京中医药大学学报,2023,39(7):669-676.

[9]魏雅琴,李晓洁,吴和燕,等.儿童IgA肾病伴局灶节段性肾小球硬化的长期预后分析[J].中华肾脏病杂志,2023,39(6):428-437.

[10]彭映潮,高春林,孙涛,等.儿童原发性局灶节段性肾小球硬化症的长期预后分析[J].中华儿科杂志,2022,60(9):894-900.

文章来源:李静姝,王莹.510例小儿肾病综合征激素耐药调查及其影响因素分析[J].公共卫生与预防医学,2024,35(04):79-82.