首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 头颈肿瘤论文 > 血清miR-15a、miR-24水平对功能性垂体腺瘤患者术后复发预测效能

血清miR-15a、miR-24水平对功能性垂体腺瘤患者术后复发预测效能

2025-03-25 58 上传者：管理员

摘要：目的探讨血清miR-15a、miR-24水平对功能性垂体腺瘤患者术后复发的预测效能。方法选取2017年6月至2022年6月于西安国际医学中心医院手术治疗的107例功能性垂体腺瘤患者作为研究对象，术后随访2年，根据是否复发将患者分为复发组（n=22）和未复发组（n=85）。收集研究对象临床资料，并在术后5 d采用实时荧光定量PCR方法检测患者血清miR-15a、miR-24水平。采用受试者工作特性（ROC）曲线分析血清miR-15a、miR-24对功能性垂体腺瘤患者术后复发的预测价值；采用多因素Logistic回归分析功能性垂体腺瘤患者术后复发的影响因素。结果复发组患者血清miR-15a、miR-24水平均明显低于未复发组患者（P<0.05）。血清miR-15a、miR-24预测功能性垂体腺瘤患者术后复发的曲线下面积（AUC）分别为0.781(95%CI:0.736～0.831)、0.819(95%CI:0.774～0.869)，两者联合预测的AUC为0.906(95%CI:0.856～0.951)。单因素分析结果显示：复发组患者肿瘤分期Ⅲ～Ⅳ期比例、病理类型侵袭比例明显高于未复发组（P<0.05）。多因素回归分析显示：肿瘤分期Ⅲ～Ⅳ期（OR=2.307,95%CI:1.433～3.715）、病理类型侵袭（OR=2.140,95%CI:1.266～3.619）、miR-15a≤0.52(OR=2.795,95%CI:1.820～4.294)、miR-24≤0.91(OR=2.649,95%CI:1.704～4.116)是功能性垂体腺瘤患者术后复发的危险因素（P<0.05）。结论血清mi R-15a、mi R-24降低与功能性垂体腺瘤患者术后复发密切相关，二者对功能性垂体腺瘤患者术后复发具有一定的预测价值，且两者联合检测预测效能更佳。

关键词：
miR-15a
miR-24
功能性垂体腺瘤
术后复发
颅内肿瘤
加入收藏

垂体腺瘤作为常见的颅内肿瘤之一，大多为良性，其发生率约占颅内肿瘤的15%，病理类型多样[1]。垂体腺瘤起源于垂体前叶的腺细胞，根据其是否分泌过多的激素，可分为功能性垂体腺瘤和无功能性垂体腺瘤[2]。功能性垂体腺瘤约占垂体腺瘤的70%，其主要特点是能够过量分泌一种或多种垂体激素，导致内分泌紊乱，进而引发库欣病、肢端肥大症、泌乳素瘤等一系列疾病的临床症状，对患者内分泌系统产生显著影响[3, 4]。功能性垂体腺瘤的治疗方式包括手术、药物治疗和放射治疗，对于较大的或有明显临床症状的肿瘤，手术切除是最常见的治疗方法[5]。手术切除可以经蝶或开颅进行，目的是切除肿瘤组织，恢复正常的内分泌功能；大多数患者手术预后良好，但部分功能性垂体腺瘤具有侵袭性，同时还可受到其生长特性等因素的影响，使得术后出现复发，严重影响患者的预后和生活质量。因此，寻找可靠的生物标志物对功能性垂体腺瘤患者术后复发的风险进行预测具有重要意义。近年来，微小RNA（microRNA，miRNA）因其在细胞代谢、增殖、分化、炎症和凋亡等生物学过程中的重要调节作用，成为研究热点[6]。miR-15a、miR-24均属于miRNA的家族成员，有研究表明，miR15a在神经系统疾病的发病机制中起关键作用，与细胞凋亡、细胞周期调控及肿瘤发生发展密切相关[7]。另有研究显示，血清miR-24对入院后的老年急性缺血性脑卒中预后不良具有一定的预测价值[8]。然而，目前尚无血清miR-15a、miR-24水平与功能性垂体腺瘤患者的相关研究报告。基于此，本研究旨探讨血清miR-15a、miR-24水平对功能性垂体腺瘤患者术后复发的预测效能。

1、对象与方法

一、研究对象选取

2017年6月至2022年6月期间于西安国际医学中心医院神经外科手术治疗的107例功能性垂体腺瘤患者作为研究对象，其中男56例，女51例；年龄39~65岁，平均（48.21±6.14）岁；体质量指数（body mass index，BMI）18.00~25.00 kg/m2，平均（22.08±2.37）kg/m2；肿瘤分期：Ⅰ~Ⅱ期73例，Ⅲ~Ⅳ期34例。纳入标准：①术后均经病理检查证实为垂体腺瘤且符合功能性垂体腺瘤的诊断标准[9]；②均进行全切术治疗；③临床资料齐全；④入院前未接受免疫治疗、放/化疗等相关治疗；⑤患者本人以及家属知情同意本研究，接受随访，并签署同意书。排除标准：①合并有肝、肾及心脏等器官系统严重功能不全者；②合并其他恶性肿瘤者；③合并有内分泌疾病、自身免疫疾病、血液疾病等患者；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤在院内或者随访期间死亡的患者；⑥合并有精神疾病或者认知异常患者；⑦依从性差，术后未定期检查患者。本研究经西安国际医学中心医院伦理委员会审核通过（伦理编号：202050）。

二、方法

1.临床资料：

收集107例功能性垂体腺瘤患者的一般资料，包括性别、年龄、BMI、肿瘤分期（Ⅰ~Ⅱ期、Ⅲ~Ⅳ期）、肿瘤直径、病理学分级（低/中分化、高分化）、淋巴结转移、血管间隙浸润、浸润深度及病理类型（侵袭、非侵袭）等。

2.血清miR-15a、miR-24水平检测：

在术后5 d抽取107例功能性垂体腺瘤患者空腹状态下外周静脉血4 ml，将血液样本进行离心处理。离心条件为3 000 r/min，持续离心10 min，离心半径为8 cm，离心结束后取血清保留于-80℃冰箱备用。采用实时荧光定量PCR方法检测血清miR-15a、miR-24水平。使用Primer5.0软件对引物序列进行设计；miR-15a引物序列上游：5’-CGTATCAGATCAGTAGCAC-3’，下游：5’-GCGAGCACCATATACGTAC-3’；miR-24引物序列上游：5’-CUCGAUAUCUA UGAGACCAGC-3’，下游：5’-CUGCAUUCGUAUAAGUUCAGU-3’；内参GAPDH引物序列上游：5’-AACAGACTCAGACATACACAA-3’，下游：5’-GTGTCTCCA GTGTGAGTACCCTA-3’。所有流程均严格遵循标准操作规程开展。

3.复发判断及分组：

107例功能性垂体腺瘤患者均于全切术治疗后进行为期2年的随访，随访截止终点为2024年6月30日或出现复发。复发判断标准[10]：患者术后出现与术前相似或新的临床症状；患者术后血清垂体激素水平恢复正常后再次升高，且超过正常上限的2倍；术后通过磁共振成像（magnetic resonanceimaging，MRI）或计算机断层扫描（computerizedtomography，CT）检查，发现垂体区域有新的占位或原有病灶再次增大。根据术后是否复发将患者分为复发组（n=22）和未复发组（n=85）。

三、统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件处理数据，其中血清miR-15a、miR-24等计量资料均符合正态分布，以（x±s）表示，两组比较行t检验；计数资料以例（%）表示，两组比较行 χ2检验；采用受试者工作特性（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析血清miR-15a、miR-24水平对功能性垂体腺瘤患者术后复发的预测价值；采用多因素Logistic回归分析功能性垂体腺瘤患者术后复发的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

一、复发组和未复发组患者血清miR-15a、miR24水平比较

复发组血清miR-15a、miR-24水平均低于未复发组（P<0.05），见表1。

表1复发组和未复发组功能性垂体腺瘤患者血清miR-15a、miR-24水平比较

二、血清miR-15a、miR-24对功能性垂体腺瘤患者术后复发的预测价值

血清miR-15a、miR-24预测功能性垂体腺瘤患者术后复发的曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为0.781（95%CI：0.736~0.831）、0.819（95%CI：0.774~0.869），两者联合预测的AUC为0.906（95%CI：0.856~0.951）。见表2、图1。

表2血清miR-15a、miR-24对功能性垂体腺瘤患者术后复发的预测价值

图1血清miR-15a、miR-24水平预测功能性垂体腺瘤患者术后复发的ROC曲线

三、功能性垂体腺瘤患者术后复发的单因素分析

复发组和未复发组性别、年龄、BMI、肿瘤直径、病理学分级、淋巴结转移、血管间隙浸润、浸润深度比较无统计学差异（P>0.05）；复发组患者肿瘤分期Ⅲ~Ⅳ期比例、病理类型侵袭比例明显高于未复发组（P<0.05），见表3。

表3功能性垂体腺瘤患者术后复发的单因素分析

四、功能性垂体腺瘤患者术后复发的多因素回归分析

将功能性垂体腺瘤患者术后有无复发作为因变量（无=0、有=1），使用单因素分析中差异有统计学意义的指标及血清miR-15a、miR-24水平作为自变量进行多因素分析，结果显示：肿瘤分期Ⅲ~Ⅳ期（OR=2.307，95%CI：1.433~3.715）、病理类型侵袭（OR=2.140，95%CI：1.266~3.619）、miR-15a≤0.52（OR=2.795，95%CI：1.820~4.294）、miR-24≤0.91（OR=2.649，95%CI：1.704~4.116）是功能性垂体腺瘤患者术后复发的危险因素（P<0.05），见表4。

表4功能性垂体腺瘤患者术后复发的多因素分析

3、讨论

功能性垂体腺瘤是一种较为常见的良性肿瘤，根据激素分泌的不同，功能性垂体腺瘤主要分为泌乳素瘤、生长激素腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤等几种类型，分别可导致患者出现不育、停经、肢端肥大症、巨人症和库欣综合征等症状[11, 12]。功能性垂体腺瘤发病率在成年人中为7%~10%。由于其对患者的生活质量和健康状况具有严重影响，对该类肿瘤的治疗和管理显得尤为重要[13]。功能性垂体腺瘤的治疗方式包括手术切除、垂体靶向治疗、化疗、放射治疗、免疫疗法及激素抗分泌药物治疗等，主要目的是控制肿瘤的生长和激素的分泌，其中，手术治疗是功能性垂体腺瘤的重要治疗手段[14, 15]。手术切除中的经蝶手术因创伤小、恢复快被临床广泛采用，而对于侵袭性较强的肿瘤，开颅手术更为必要[16, 17]。部分功能性垂体腺瘤具有侵袭性，肿瘤发展迅速，且受到设备条件和手术者技术有限等因素的影响，即使进行了手术治疗，但术后复发问题仍然较突出，影响患者的预后[18]。

在本研究中，我们对107例接受手术治疗的功能性垂体腺瘤患者进行了为期2年的随访，发现有22例患者出现复发，复发率达20.56%，表明功能性垂体腺瘤患者术后复发的发生率仍较高，与既往研究报道[19]基本一致。侵袭性功能性垂体腺瘤复发的患者可能需要接受多次手术、长期药物治疗或放射治疗，这不仅增加了治疗的复杂性和风险，还可能导致患者出现更多的并发症，甚至威胁患者生命。因此，寻找可靠的生物标志物尽早对功能性垂体腺瘤患者术后复发的风险进行预测，成为临床研究的重要课题。miRNA是特异性非编码区转录而产生的小分子RNA，虽然其数量仅占人类基因组的1%，但却参与调控人类近1/3基因的表达[20, 21]。miRNA与人类多种疾病的发生和发展密切相关，包括肿瘤、糖尿病、心脑血管疾病、高血压等[22, 23]。miRNA在体液中的稳定性和抗降解能力是其作为生物标志物的重要优势。临床已有研究表明，miRNA常常与蛋白结合形成颗粒或被脂质包膜包裹，存在于人类的体液、血清或血浆中[24]。血液中的miRNA可以通过微创或无创的方法进行采集，使得其在疾病诊断和预后预测中的应用前景广泛。多项临床研究发现，miRNA在垂体腺瘤中具有多重作用，参与肿瘤的发生和发展[25, 26]。

本研究采用实时荧光定量PCR方法检测功能性垂体腺瘤患者的术后5 d的血清miR-15a、miR-24水平，结果显示：复发组患者血清miR-15a、miR-24水平均明显低于未复发组，表明较低的血清miR-15a、miR-24水平可能与功能性垂体腺瘤患者术后复发风险增加密切相关。探讨其原因，miR-15a是一种已知在多种肿瘤中具有抑癌作用的miRNA。miR-15a可通过靶向BCL2、CCND1、E2F1、CDK6等基因，抑制细胞增殖、促进细胞凋亡和调节细胞周期；在功能性垂体腺瘤患者中，血清miR-15a水平较低意味着肿瘤细胞对miR-15a的敏感性下降，从而导致细胞增殖和凋亡失衡，且细胞周期失控，增加了复发风险[27]。miR-15a还可通过调节血管生成相关基因的表达，抑制肿瘤的血管生成；在功能性垂体腺瘤患者中，miR-15a的低水平可能促进肿瘤的血管生成，为肿瘤的生长和复发提供了充足的营养和氧气供应，从而增加了复发的风险[28]。miR-24在多种生物学过程中发挥重要作用，特别是在炎症反应和血管功能调节中。功能性垂体腺瘤的复发与局部炎症环境密切相关，炎症因子的持续高表达可能促进肿瘤的再生和生长，而miR-24通过靶向NF-κB、TNF-α等炎症相关基因，抑制炎症反应，血清miR-24水平较低可能意味着炎症反应的增强，从而为肿瘤的复发提供了有利条件[29, 30]。同时，miR-24通过同样通过影响细胞增殖和凋亡相关基因以及抑制血管生成，可对肿瘤的复发产生抑制作用；在功能性垂体腺瘤患者中，血清miR-24水平较低意味着这些调控机制的削弱，导致肿瘤细胞的增殖和生长加速，从而增加了复发的风险[31]。

本研究ROC曲线分析显示，血清miR-15a、miR24水平预测功能性垂体腺瘤患者术后复发的AUC分别为0.781、0.819，两者联合预测的AUC为0.906，表明单独使用血清miR-15a、miR-24水平预测功能性垂体腺瘤患者术后复发具有一定的临床价值，但两者联合使用的预测效能更佳，能够更准确地识别高风险患者。多因素分析结果还显示，肿瘤分期Ⅲ~Ⅳ期、病理类型侵袭、miR-15a≤0.52、miR-24≤0.91是功能性垂体腺瘤患者术后复发的危险因素，进一步说明肿瘤分期较晚和病理类型侵袭性的垂体腺瘤患者，其肿瘤细胞的生物学行为更为活跃，侵袭和迁移能力更强，术后复发的风险更高；而血清miR-15a和miR-24水平呈低表达患者，其复发风险也显著增加。因此，临床在术后随访期间应进行复发风险预测，且对于肿瘤分期较晚和病理类型侵袭性的高风险患者，临床医生应更加密切地监测其血清miR-15a和miR-24水平，及时调整治疗方案。

综上所述，血清miR-15a、miR-24水平对功能性垂体腺瘤患者术后复发具有一定的预测价值，且两者联合检测预测效能更佳。但由于本研究为单中心研究，限制了研究结果的普适性；因此，临床需进一步开展大规模、多中心研究来验证本结果。

参考文献:

4鲁彦,刘景云,张人枭.神经内镜辅助下经鼻蝶窦入路手术对垂体瘤PRL､HGH及ACTh水平的影响[J].分子诊断与治疗杂志, 2022,14(10): 1684-1687.

5章薇.内窥镜经鼻-蝶窦手术切除垂体腺瘤:缩短住院时间､提高术后恢复的首选方案[J].中华神经外科疾病研究杂志, 2024, 18(3): 85.

8赵倩,耿德勤,程言博,等.入院时血清miR-20b､miR-24､miR-137水平对老年急性缺血性脑卒中患者预后的预测价值[J].中国临床保健杂志, 2024, 27(3): 326-329.

10中国垂体腺瘤协作组,中华医学会神经外科学分会.中国复发性垂体腺瘤诊治专家共识(2019)[J].中华医学杂志, 2019, 99(19): 1449-1453.

12苏晓怡,孟磊,马文思.护理服务模块式输出法在垂体瘤假包膜囊外切除术患者中的应用研究[J].保健医学研究与实践, 2022, 19(6): 77-80.

基金资助:国家自然科学基金面上项目(81572470);

文章来源:郑涛,车沅沅,褚冬,等.血清miR-15a､miR-24水平对功能性垂体腺瘤患者术后复发的预测效能[J].中华神经外科疾病研究杂志,2025,19(02):17-21.