首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 胃癌论文 > 磺酰脲类药物对糖尿病患者胃癌发病风险及预后影响

磺酰脲类药物对糖尿病患者胃癌发病风险及预后影响

2021-03-05 113 上传者：管理员

摘要：目的:评估磺酰脲类药物(sulfonylureas,SUs)对2型糖尿病患者罹患胃癌的发病风险及其预后的影响。方法:计算机检索PubMed、WebofScience和EMBASE数据库,收集关于2型糖尿病患者服用SUs对胃癌的发生风险及对胃癌患者预后影响的研究,检索时限为建库至2020年2月1日。对符合纳入标准的研究进行质量评价和数据提取,采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果:共纳入了12篇文献。其中,10篇文献研究了SUs与胃癌的发生风险,Meta分析显示与使用非磺酰脲类药物相比,使用SUs能增加胃癌的发病风险(RR=1.43,95%CI1.05～1.94,P<0.05);亚组分析显示,3项研究报道了SUs与二甲双胍相比胃癌的发生风险,结果显示与使用二甲双胍的患者相比,使用SUs的患者胃癌发生风险较高(RR=2.22,95%CI1.75～2.81,P<0.00001);2项研究报道了SUs与胰岛素相比胃癌的发生风险,结果显示两组患者胃癌发生的风险无明显差异(RR=2.05,95%CI0.49～8.55,P=0.33)。其余5项研究未具体阐明对照组降糖药物种类,该结果尚不能认为使用SUs可以降低胃癌的发病风险(RR=0.99,95%CI0.98～1.00,P=0.006)。2篇文献研究了SUs对2型糖尿病合并胃癌患者的预后,Meta分析显示与使用非磺酰脲类药物相比,使用SUs对胃癌患者的总生存期(overallsurvival,OS)无明显影响(RR=1.36,95%CI0.69～2.67)。结论:在2型糖尿病患者中,使用磺酰脲类药物作为降糖药物会增加胃癌的发生风险;此外,磺酰脲类药物不会影响2型糖尿病合并胃癌患者的预后情况。

关键词：
2型糖尿病
Meta分析
消化系统恶性肿瘤
磺酰脲类
胃癌
加入收藏

据2018年全球癌症统计报告显示[1],胃癌是全球第5大恶性肿瘤,是导致癌症相关死亡的第3大原因。胃癌发病机制复杂,与幽门螺杆菌感染、吸烟、饮酒、高盐饮食等一系列遗传和环境因素有关[2]。流行病学研究发现[3],2型糖尿病是包括胃癌在内的多种癌症危险因素之一,并且与不良预后有关。多数糖尿病患者需要长期服用降糖药物,通过有效控制血糖来减少和延缓并发症的发生。然而,越来越多的证据表明,降糖药的使用与癌症的发生有关[4,5]。这引起了人们对降糖药物安全性的广泛关注。磺酰脲类药物是常用的二线治疗糖尿病药物之一,在欧美国家超过64%的糖尿病病人采用SUs单药或与二甲双胍连用的降糖方案[6]。在过去的几年中,一些回顾性研究发现[7,8,9,10],SUs可能增加如甲状腺癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌和肝癌等癌症的发病风险,给临床诊疗工作起到了警示作用。然而,磺酰脲类药物作为一种传统的降糖药物,与胃癌发病风险及预后的相关研究较少。因此,我们进行了一项系统综述和Meta分析,汇集现有的研究来评估磺酰脲类药物对胃癌发病风险和预后的影响。

1、资料与方法

1.1数据来源与检索方法

遵循流行病学研究指南中观察性研究的Meta分析方法[11]。在PubMed、WebofScience和EMBASE中检索从建库至2020年2月1日期间发表的论文,检索策略包括医学主题词、自由词和关键词检索,包括“降糖药物”、“磺酰脲类药物”、“糖尿病”、“胃癌",除此之外,还包含了相关论文中的参考文献。检索语种为英文。纳入标准:①评估2型糖尿病患者中SUs的使用与胃癌发病风险及其预后的研究;②前瞻性和回顾性队列研究以及双向队列研究均可;③研究中的评估预后指标应包含肿瘤患者总生存期(overallsurvival,OS);④研究需给出相应的比值比(oddsratio,OR)、相对危险度值(relativerisk,RR)以及95%可信区间(confidenceinterval,CI),或者提供具体分组及样本信息。排除标准:①研究内容与本研究不符的文献;②不能查阅原文或无法获取数据的文献,重复检索文献;③重复发表的文献、综述和会议摘要等。

1.2研究选择与数据提取

首先排除重复引用,将检索结果导入文献管理软件(EndnoteX9),两位作者独立筛选文章的标题、摘要,识别可能符合标准的文章。对于认为可能符合标准的文章,获得其文章全文,确定各项研究是否符合纳入标准。过程中如遇异议则通过讨论或第三方仲裁。再次确认已纳入的文章,提取每项研究中的临床数据,并摘录各研究的作者、研究地点、发表时间、研究设计、样本量、OR/RR值以及95%CI,或通过各研究中具体分组信息计算出结果的RR值和95%CI,必要时联系原文作者获取原始数据。若通过以上方式均无法获取数据,则排除该项研究。此外,对于大型研究中存在的相同亚组,选取相关性最强的文献,以提取最新的数据;对于同一团队研究不同结果的文献,满足纳入标准的文献均可纳入。

1.3质量评价

根据观察性研究的NewcastleOttawa量表(队列研究)对纳入文献进行质量评估,该量表从三个领域进行文献质量评价:队列选择、可比性以及设定的结局。由2位作者独立进行,采用半定量计数方式,最高分为9颗星(☆),≥5☆的研究可以被纳入进行Meta分析,其中,≥7☆为高质量文献,5～7☆为中质量文献。

1.4统计分析与数据整合

我们结合研究数据,采用RevMan5.3软件进行Meta分析。此外,还进行了亚组分析判断异质性产生的原因,从而评估磺酰脲类药物与不同类别降糖药物相比对胃癌发病风险的影响。由于研究设计与研究对象之间的异质性,根据资料异质性进行Q检验计算I2,用I2表示异质性大小,I2估计值被定义为由于异质性而非偶然性导致的效应量变异。选用随机效应模型计算总体效应值及95%CI,并应用软件检验发表偏倚。

2、结果

2.1文献检索结果及纳入文献特征

本研究通过系统检索PubMed、WebofScience和EMBASE数据库,共检索350篇文章,通过阅读相关文献交叉引用2篇文章,删除重复文章后余291篇,经过标题、摘要的筛选,排除其中254篇文章,剩余37篇文章获取全文,阅读全文后,最终12篇文章[12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23]符合纳入标准(图1)。该12篇文章均为观察性研究,有10篇文献报道了胃癌的发病风险,2篇文献报道了胃癌的预后。这些研究发表于2012年至2020年之间,6篇研究来自亚洲国家,5篇研究来自欧洲国家,1篇来自美国(表1)。

图1文献筛选流程图

表1纳入研究的特点

2.2文献质量评价

使用NOS量表对纳入Meta分析的12项研究进行文献质量评价,12项研究均被确定为高质量文献(≥7分)(表2)。

表2使用纽卡斯尔-渥太华质量评估量表对纳入的研究进行文献质量评价

2.3SUs对胃癌发病风险的影响

该结果共纳入10篇文献[12,13,14,15,16,17,18,19,20,23],结果显示与不使用磺酰脲类药物组相比,使用磺酰脲类药物组胃癌的发病风险增加,差异具有统计学意义(RR=1.43,95%CI1.05～1.94,P<0.05)(图2)。除此之外,评估纳入的10个研究中的发表偏倚并采用漏斗图表示,结果显示散点较为对称分布于无效线两侧,表明无明显的发表偏倚(图3)。

据Q检验结果显示I2=89%,提示存在较大异质性。因此,进一步对该结果进行异质性检验,分析异质性来源。我们根据这10项研究的对照组药物类型分别对胰岛素、二甲双胍以及其他未知类型降糖药物进行亚组分析(图4)。其中,二甲双胍组与未知类型降糖药物组的异质性降低的最为明显(I2=0)。3项研究[13,18,20]报道了SUs与二甲双胍相比胃癌的发生风险,结果显示与使用二甲双胍的患者相比,使用SUs的患者胃癌发生风险较高,差异具有统计学意义(RR=2.22,95%CI1.75～2.81,P<0.00001);2项研究[14,23]报道了SUs与胰岛素相比胃癌的发生风险,结果显示两组患者胃癌发生的风险无明显差异(RR=2.05,95%CI0.49～8.55,P=0.33)。其余5项研究[12,15,16,17,19]的对照组仅明确为未使用磺酰脲类药物的患者,但未具体阐明降糖药物种类,该结果尚不能认为使用SUs可以降低胃癌的发病风险,差异具有统计学意义(RR=0.99,95%CI0.98～1.00,P=0.006)。

图2SUs对于胃癌发病风险的森林图

图3SUs对于胃癌发病风险的漏斗图

2.4SUs对胃癌预后的影响

在12项纳入的研究中,2项研究[21,22]探讨了使用SUs治疗对胃癌合并糖尿病患者的预后情况。采用随机效应模型进行统计分析显示,与使用非磺酰脲类药物相比,使用SUs对胃癌患者的OS无明显影响(RR=1.36,95%CI0.69～2.67),以目前研究证据尚不能认为使用SUs治疗对胃癌合并糖尿病患者的OS有明显影响(图5)。

3、讨论

糖尿病和胃癌是严重危害人类健康的两大全球性疾病,两种疾病拥有如肥胖、胰岛素抵抗和吸烟等共同的危险因素,二者相互干预,加重病情,恶化预后[24]。与此同时,降糖药物也对癌症的发生发展有一定影响。目前,常用的降糖药物有胰岛素及胰岛素类似物、二甲双胍、磺酰脲类、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮类等,不同的降糖药物通过各自不同的作用机制对肿瘤的发生发展产生不同的影响。例如,二甲双胍已被发现具有抗血管生成、放化疗增敏、抑制癌变细胞等作用,大量的经验及证据支持二甲双胍具备抗癌作用[25]。

图4SUs对于胃癌发病风险的亚组分析

磺酰脲类是一种传统的口服降糖药,属于促胰岛素分泌剂,主要适用于胰岛功能正常的非肥胖2型糖尿病患者。其主要作用机制是通过与细胞膜上磺酰脲类药物受体相结合,关闭ATP敏感的钾离子通道,刺激胰岛β细胞释放胰岛素,起到降糖作用,部分磺酰脲类药物还具有改善外周胰岛素抵抗的作用。早期关于磺酰脲类药物和癌症的Meta分析中就有学者提出,两者之间存在密切关联,磺酰脲类药物可使致癌风险增加20%[26]。但是,QIAN[27]在体外试验中却发现,格列本脲(第二代磺酰脲类药物)可以诱导胃癌细胞系凋亡,具有明显的抗肿瘤活性。虽然磺酰脲类药物已在临床使用近60余年,但其与癌症的关系仍不确定。我们的Meta分析采用合并的RR和95%CI估计使用磺酰脲类药物对糖尿病患者发生胃癌的风险及对预后的影响,与其他降糖药物相比,磺酰脲类药物可以使2型糖尿病患者罹患胃癌的风险增加,但长期使用SUs不会影响合并糖尿病的胃癌患者远期生存情况,该结果与先前研究结果[28,29]基本一致,即2型糖尿病患者使用SUs可轻度增加癌症风险。除此之外,根据亚组分析的结果显示,相较于使用二甲双胍治疗的患者,采用SUs治疗的2型糖尿病患者罹患胃癌的风险更高,这与当前国内外研究结果相一致,进一步佐证了二甲双胍在拮抗肿瘤方面的保护性作用[30];仅有2篇研究对比了磺酰脲类药物与胰岛素在胃癌中的发病风险,合并分析后显示两组药物的胃癌发生风险无明显差异。在过去的研究中,胰岛素及其类似物与肿瘤发生关系的争论尤为激烈,大部分研究认为胰岛素与癌症发生风险之间呈剂量相关性,胰岛素剂量越高患肿瘤的风险越大[31,32,33]。此外,在其他癌种中也有将磺酰脲类药物与DPP-4抑制剂和噻唑烷二酮类降糖药物相对比的研究,磺酰脲类药物表现出了更高的致癌风险[34]。目前,进一步的研究证据认为,磺酰脲类药物导致癌症发生风险增加可能与不同类型的磺酰脲类药物有关,与其他第二代磺酰脲类药物相比,格列本脲的累积使用时间和累积剂量表现出了更高的致癌风险[35]。磺酰脲类药物使罹患肿瘤风险增加的机制可能与增加了体内胰岛素水平有关,胰岛素本身是一种生长因子,对肿瘤有直接和间接的作用,特别是存在胰岛素抵抗的情况下通过与胰岛素受体或胰岛素生长因子-1受体相结合促进癌细胞生长[36]。目前,下游的分子信号通路机制仍不明确,有待进一步研究探索。

图5SUs对糖尿病合并胃癌患者OS影响的森林图

本Meta分析有下列优势。首先,这是首篇关于使用磺酰脲类药物的糖尿病患者与胃癌关系的Meta分析,并且Meta分析结果证实使用磺酰脲类药物治疗可增加2型糖尿病患者罹患胃癌的风险。此外,本研究纳入的12篇文献NOS评分均较高,病例来源地分散,代表性较好,所以本篇Meta分析结果较为稳定可靠。同时,本篇Meta分析仍然存在着一定的不足。第一,本研究纳入的文献数量不是很多,这可能是由于目前研究普遍重心放在二甲双胍与癌症关系上,其余类别降糖药物与癌症关系的研究较少,未来,仍需进行临床大样本、多中心、前瞻性研究;第二,纳入部分研究没有明确指出研究中使用的降糖药物具体剂量及服用疗程,有可能磺酰脲类药物的使用和2型糖尿病患者的胃癌发生率存在剂量反应关系,因此,无法控制一些重要混杂因素的影响,这可能会影响综合分析的结果。

综上所述,对于具有罹患胃癌高风险的2型糖尿病患者,应尽量避免使用磺酰脲类药物。若不能避免,应尽量选用此类药物中致癌风险较低的类型,避免长期使用;并且高度警惕,做好胃癌早期筛查工作。

马英骥,孙丽斌,王莎莎,王达,李晖,邱文生.磺酰脲类药物对糖尿病患者胃癌发病风险及预后影响的Meta分析[J].现代肿瘤医学,2021,29(08):1355-1360.

基金:北京市希思科临床肿瘤学研究基金会资助项目(编号:Y-HR2018-185)