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Ki-67、TEM1及ERCC1表达与胃癌新辅助化疗效果的分析

2023-12-07 96 上传者：管理员

摘要：目的分析Ki-67、TEM1及ERCC1表达与胃癌新辅助化疗效果的相关性。方法回顾性分析2018年1月至2022年12月就诊并行胃癌新辅助化疗的112例胃腺癌患者为研究对象，收集患者临床病历资料，采用免疫组化技术检测胃镜活检和手术病理中Ki-67、TEM1及ERCC1的表达，分析与胃癌新辅助化疗效果相关的影响因素。结果胃癌新辅助化疗病理完全缓解16例(14.29%),有效68例(60.71%),无效44例(39.29%)。单因素分析：新辅助化疗有效率分别与T分期、临床分期、Ki-67表达、Ki-67变化、TEM1表达、ERCC1表达明显相关(P<0.05),病理完全缓解率分别与T分期、Ki-67表达、ERCC1表达明显相关(P<0.05)。多元Logistic回归分析：Ki-67表达、Ki-67变化、TEM1表达、ERCC1表达均是新辅助化疗有效的独立影响因素(P<0.05),Ki-67表达、ERCC1表达均是病理完全缓解的独立影响因素(P<0.05)。结论 Ki-67、TEM1及ERCC1表达均是胃癌新辅助化疗效果的独立分子生物学预测因子，对胃癌新辅助化疗长期预后的判断具有一定的指导价值。

关键词：
ERCC1
Ki-67
TEM1
新辅助化疗
胃癌
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胃癌是第五大最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第三大常见原因[1]。由于约2/3的患者在诊断时已处于局部晚期，一般不适合手术治疗，新辅助化疗是更适合这类患者的治疗方案。研究表明，对于临床分期Ⅱ～Ⅲ期的胃腺癌患者，临床常采用替吉奥和奥沙利铂(SOX)或亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX4)方案[2]。评估新辅助化疗效果是决定辅助治疗选择的关键，Ki-67是一种核蛋白，通常用于证明细胞周期G1,S,G2和M期检测到的细胞增殖，而在G0静息期未检测到，且与肿瘤细胞增殖率相关[3]。肿瘤内皮细胞标志物1(TEM1)是一种跨膜蛋白，肿瘤相关的新生血管平滑肌细胞在人类恶性肿瘤中表达TEM1,TEM1通过癌细胞与癌症相关成纤维细胞之间的相互作用在肿瘤发展中发挥作用[4]。为了维持基因组的稳定性和完整性，DNA修复系统起着关键作用。与顺铂相比，奥沙利铂诱导的加合物明显不被错配修复识别或处理，但主要由核苷酸切除修复途径修复。对奥沙利铂的耐药归因于通过核苷酸切除修复途径增强的DNA损伤耐受性和修复能力，其中就包括切除修复交叉互补基因1(ERCC1)[5]。因此，核苷酸切除修复容量的改变可能会影响胃癌新辅助化疗的临床结局。本研究旨在探讨Ki-67、TEM1及ERCC1表达对胃癌新辅助化疗效果的预测价值。

1、资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年1月至2022年12月联勤保障部队第九一〇医院和福建医科大学附属协和医院就诊并行胃癌新辅助化疗的胃腺癌患者为研究对象。本研究共纳入患者112例，其中男78例，女34例；年龄42～75岁，平均(54.8 ± 6.7)岁。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①新辅助化疗后均行R0切除术；②新辅助化疗前胃镜活检及手术病理资料完备；③体力状况ECOG评分[6]1～2分；④自愿参加本研究并签署了知情同意书。(2)排除标准：①不能耐受新辅助化疗或未完成治疗周期；②曾接受其他胃癌相关药物治疗；③罹患或有其他恶性肿瘤病史；④临床资料不完整。

1.3 方法

所有患者接受2～4个周期的胃癌新辅助化疗(SOX或FOLFOX4方案)。SOX方案：口服替吉奥胶囊(国药准字H20100135,江苏恒瑞医药股份有限公司)80 mg·m-1·d-1,连续用药14 d, 停药7 d; 静脉滴注注射用奥沙利铂[齐鲁制药(海南)有限公司]130 mg/m2(第1天),每个周期用药1次；21 d为1个周期。FOLFOX4方案：亚叶酸钙(国药准字H20093344,珠海同益制药有限公司)200 mg/m2(第1天),每个周期用药1次；静脉滴注氟尿嘧啶注射液(天津金耀药业有限公司)400 mg/m2(第1天和第2天),每个周期用药2次；静脉滴注注射用奥沙利铂85 mg/m2(第1天),每个周期用药1次；14 d为1个周期。采用免疫组化技术检测胃镜活检和手术病理中Ki-67、TEM1及ERCC1的表达，阳性和阴性对照分别采用阳性对照染色片和PBS替代一抗，通过显微镜400倍视野记录阳性肿瘤细胞所占比例，随机选择5个有效视野取平均值。

1.4 评价标准

(1)采用尤登指数界定Ki-67表达的高低，根据胃镜活检和手术病理Ki-67阳性细胞所占比例的差值判断升高、降低或不变[7]。(2)以周围非肿瘤区细胞TEM1表达作参考，肿瘤区细胞TEM1无表达记为0级，表达较非肿瘤区弱记为1级，表达与非肿瘤区等同记为2级，表达较非肿瘤区强记为3级[8]。(3)胃癌新辅助化疗效果：无退缩证据记为0级，残存肿瘤细胞占>2/3瘤床面积记为1a级，残存肿瘤细胞占1/3～2/3瘤床面积记为1b级，残存肿瘤细胞占<1/3瘤床面积记为2级，未见残存肿瘤细胞记为3级；0～1b级相当于无效，2～3级相当于有效，3级相当于病理完全缓解[9]。

1.5 统计学分析

应用SPSS 23.0统计软件，采用AUC判断Ki-67的预测价值，采用尤登指数最大值界定最佳cutoff值，分类变量以数字(%)表示，单因素分析采用χ2检验，采用Logistic回归模型分析Ki-67、TEM1及ERCC1表达等因素对胃癌新辅助化疗效果的影响，均为双侧，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 Ki-67、TEM1及ERCC1表达的判读

本研究共纳入患者112例，胃癌新辅助化疗病理完全缓解16例(14.29%),有效68例(60.71%),无效44例(39.29%)。Ki-67阳性细胞所占比例与胃癌新辅助化疗效果呈正相关，以Ki-67阳性细胞所占比例作为胃癌新辅助化疗效果预测的指标，所得AUC为0.828;采用尤登指数评估最佳cutoff值的敏感性和特异性(0.734,0.720),得出最佳cutoff值为62.5%;Ki-67≤62.5%判读为低表达， Ki-67>62.5%判读为高表达。TEM1表达阴性，TEM1表达阳性。ERCC1不表达或阳性细胞所占比例≤10%判读为阴性，阳性细胞所占比例>10%判读为阳性。见图1、2。

图1 胃癌患者免疫组化病理图像(SP×200);A Ki-67低表达；B Ki-67高表达；C TEM1阴性；D TEM1阳性；E ERCC1阴性；F ERCC1阳性

图2 Ki-67阳性细胞所占比例与胃癌新辅助化疗效果关系的ROC曲线

2.2 胃癌新辅助化疗效果影响因素单因素分析

单因素分析结果显示，胃癌新辅助化疗有效率分别与T分期、临床分期、Ki-67表达、Ki-67变化、TEM1表达、ERCC1表达明显相关(P<0.05),胃癌新辅助化疗病理完全缓解率分别与T分期、Ki-67表达、ERCC1表达明显相关(P<0.05)。见表1。

2.3 胃癌新辅助化疗效果影响因素多元Logistic回归分析

多元Logistic回归分析结果显示，Ki-67表达、Ki-67变化、TEM1表达、ERCC1表达均是胃癌新辅助化疗有效的独立影响因素(P<0.05),Ki-67表达、ERCC1表达均是胃癌新辅助化疗病理完全缓解的独立影响因素(P<0.05)。见表2。

表1 胃癌新辅助化疗效果影响因素单因素分析

表2 胃癌新辅助化疗效果影响因素多元Logistic回归分析

3、讨论

在不可切除的局部晚期胃癌患者中，不接受任何化疗的中位生存时间约为3～4个月，目前以铂为基础的奥沙利铂新辅助化疗方案伴手术治疗是不能切除的局部晚期胃癌患者的标准治疗方案，患者耐受性良好[10]。然而，预后在很大程度上仍然未知，并且没有一个生物学参数可以用来评估是否应该对易受反应的患者进行新辅助化疗。基于此，本研究试图探索Ki-67、TEM1及ERCC1表达对胃癌新辅助化疗预后预测的临床价值，以指导患者的个体化治疗。

本研究共纳入112例行胃癌新辅助化疗的胃腺癌患者，新辅助化疗后均行R0切除术，依据肿瘤病理学评价标准，新辅助化疗病理完全缓解16例(14.29%),有效68例(60.71%),无效44例(39.29%)。单因素分析发现，胃癌新辅助化疗有效率分别与T分期、临床分期、Ki-67表达、Ki-67变化、TEM1表达、ERCC1表达明显相关，病理完全缓解率分别与T分期、Ki-67表达、ERCC1表达明显相关。Logistic 回归模型发现，Ki-67、Ki-67变化、TEM1表达、ERCC1表达均是胃癌新辅助化疗有效的独立影响因素，Ki-67、ERCC1表达均是病理完全缓解的独立影响因素。

Ki-67蛋白是一种用于评估癌细胞增殖活性的标志物，高Ki-67水平与高分级和晚期癌症预后不良相关。有研究显示，Ki-67与局部进展期胃癌患者的影像学和组织病理学结果有一定相关性，并且Ki-67高与预后不良相关[11]。本研究中，Ki-67高表达患者新辅助化疗有效率和病理完全缓解率均明显高于低表达患者，Ki-67表达降低的患者新辅助化疗有效率明显高于表达升高的患者，证实Ki-67高表达是胃癌患者新辅助化疗有效和病理完全缓解的独立预测因子。

TEM1在50株人类肿瘤细胞系和250例人类癌症临床标本中表达，包括20种癌症亚型。此前的报道显示，TEM1在肉瘤的肿瘤细胞、血管周围细胞和间质细胞中表达[12]。有报道发现，TEM1在基质成纤维细胞中的表达控制着肿瘤的侵袭性，并且已在不同组织来源的癌细胞中观察到TEM1过表达，如结肠、乳腺、胰腺和肺等[13]。有研究指出，通过靶向胃癌患者癌相关成纤维细胞中的TEM1表达实现TEM1抑制可能是一种新的治疗策略[14]。本研究结果显示，TEM1表达阴性的患者新辅助化疗有效率明显高于表达阳性的患者，证实TEM1表达阴性是胃癌患者新辅助化疗有效的独立预测因子。

DNA修复是防止错误传播和保持基因组稳定性所必需的。涉及多个分子途径，其中核苷酸切除修复负责去除DNA片段及其相关的大体积加合物，然后恢复该DNA片段。因此，核苷酸切除修复容量的改变可能对接受铂基化疗的胃癌患者的个体化治疗结果起着至关重要的作用。对于铂基化疗，抗肿瘤活性很大程度上取决于癌细胞的DNA修复能力。ERCC1是DNA切除修复的重要基因之一，主要通过修复G2/M期损伤的DNA引起患者出现铂类耐药。ERCC1过表达已被证明可以预测胃食管肿瘤对化疗的反应，在结直肠癌、肺癌、卵巢癌和膀胱癌中也报道了ERCC1水平预测反应的能力[15]。本研究结果显示，ERCC1表达阴性的患者新辅助化疗有效率和病理完全缓解率均明显高于阳性患者，ERCC1表达阴性是胃癌患者新辅助化疗有效和病理完全缓解的独立预测因子。

综上所述，Ki-67、TEM1及ERCC1表达均是胃癌新辅助化疗效果的独立分子生物学预测因子，对胃癌新辅助化疗长期预后的判断具有一定的指导价值。

基金资助:福建省卫生健康科技计划项目(编号:2022QAN026);

文章来源:陈德志,陈巧辉,林升禄等.Ki-67､TEM1及ERCC1表达与胃癌新辅助化疗效果的相关性分析[J].河北医药,2023,45(23):3550-3553+3558.