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AZA治疗IBD的疗效及骨髓抑制相关不良反应分析研究

2021-01-20 400 上传者：管理员

摘要：目的探讨影响硫唑嘌呤(AZA)治疗炎症性肠病(IBD)的疗效和骨髓抑制相关不良反应的因素。方法以2017年11月-2019年6月期间消化内科收治的IBD住院患者为研究对象,收集患者基本临床资料、6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)血药浓度以及各项生化指标,统计分析疾病活动度、患者性别、年龄、6-TGN浓度等因素对于AZA疗效和骨髓抑制相关不良反应的影响。结果　本研究共纳入131例IBD患者,入院时处于缓解期和活动期患者经AZA治疗后,白蛋白(ALB)、D-二聚体差异具有统计学意义(P<0.05),且处于缓解期患者的治疗有效率显著高于活动期患者(P<0.001);男性和女性患者的ALB、红细胞沉降率(ESR)水平的差异具有统计学意义(P<0.05),且女性患者治疗无效率更高(P=0.042);同时低6-TGN浓度组患者治疗无效率也较高。女性患者白细胞减少症发生率比男性患者高(P=0.046);发生白细胞减少的患者年龄显著偏高(P=0.004);随着6-TGN浓度的升高,白细胞水平显著降低(P=0.031),白细胞减少症发生率逐渐增高。Logistics回归分析显示疾病活动度是影响AZA疗效的关键因素,年龄是AZA致白细胞减少症发生的危险因素。结论处于疾病活动期的患者疗效较差,年龄大的患者更易出现以白细胞减少为代表的骨髓抑制相关不良反应,临床需更加关注中老年、病情较重患者的AZA安全用药,及时测定6-TGN血药浓度,避免骨髓抑制相关不良反应的发生并优化IBD治疗效果。

关键词：
6-硫鸟嘌呤核苷酸
炎症性肠病
硫唑嘌呤
血药浓度
骨髓抑制
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炎症性肠病(IBD)是一类慢性非特异性肠道炎症,具有病程迁延,反复发作,活动期与缓解期交替存在的特点[1],主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。目前其病因仍不十分明确,普遍认为是遗传、环境、免疫、心理等多种因素共同作用导致的[2]。近年来,我国IBD发病率正逐年攀升[3]。传统认为IBD好发于40～50岁,而CD相对年轻化,但也有研究发现<20岁的少年患者和>60岁的高龄患者发病率亦呈明显增高趋势,且各年龄段临床特点与疾病特征也有所不同[2]。硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)常作为免疫抑制剂用于IBD的治疗,在疾病发展的不同时期均有重要作用,但起效较慢,在缓解期帮助激素减量和撤离并维持缓解症状方面疗效突出[4,5]。然而,由于AZA在临床应用过程中存在个体疗效差异显著、相关不良反应发生率高等问题,限制了其在临床的广泛应用。AZA活性代谢产物6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-thioguaninenucleotides,6-TGN)的血药浓度被认为与AZA疗效及不良反应的发生密切相关[6];此外,有研究发现,女性患者服用AZA出现白细胞降低的概率是男性的5.98倍[7]。本研究收集了131例IBD患者,通过统计分析其基本资料、生化指标、血药浓度等,初步探讨疾病活动度、年龄、性别、6-TGN浓度对AZA治疗IBD的疗效以及骨髓抑制相关不良反应的影响,以期为临床安全合理用药提供参考。

1、资料与方法

1.1研究对象

回顾性分析2017年11月至2019年6月南京鼓楼医院消化内科收治的IBD住院患者共131例。纳入标准为:①年龄>14岁;②符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》的诊断标准(2018年,北京)[8];③无使用AZA的禁忌证。排除标准为:①严重的心脏、肝和/或肾功能不全的患者[6];②患有严重精神疾病(如躁狂症、癫痫、精神分裂症等)的患者;③患有急性腹部疾病或其他手术适应证的患者;④接受AZA治疗之前已出现骨髓抑制表现的患者[6]。

1.2资料收集

AZA的初始剂量为(1.24±0.16)mg/(kg·d),在AZA疗程长于2个月后,部分患者被采集外周静脉血样,进行红细胞(redbloodcell,RBC)内6-TGN浓度测定;同时收集所有患者的各项生化指标用于疗效和不良反应评估:疗效评估指标包括炎性指标白蛋白(albumin,ALB)、红细胞沉降率(erythrocytesedimentationrate,ESR)和D-二聚体(D-dimer,D-D)[9,10,11],患者经治疗后,上述3项指标中仍有两项及以上指标异常,则认为该患者经AZA治疗无效,反之认为治疗有效[9]。AZA引起的不良反应中,骨髓抑制为最常见的严重不良反应,主要表现为白细胞减少(WBC<4.0×109·L-1),中性粒细胞减少(NEUT<2.0×109·L-1),贫血[血红蛋白(HGB)浓度:女性<110g·L-1,男性<120g·L-1]以及血小板减少(PLT<100×109·L-1)[11,12]。

1.3分组标准

对所纳入的患者进行浓度分组,具体分组标准如下:按照文献[13]推荐的6-TGN目标血药浓度235～450pmol/(8×108RBC),将接受6-TGN浓度测定的68例患者分为3组,其中低浓度组[C1<235pmol/(8×108RBC)]16例、中浓度组[235≤C2≤450pmol/(8×108RBC)]39例,高浓度组[C3>450pmol/(8×108RBC)]13例。

1.4统计学分析

应用SPSS22.0软件进行统计分析,计量资料用x¯±s表示,正态分布资料采用单因素方差分析,非正态分布资料采用非参数秩和检验;计数资料采用χ2检验;多因素分析采用二项Logistics回归分析。P<0.05认为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1患者一般情况

共收集IBD患者131例,其中UC31例,CD86例,未确定症型14例;男性78例,女性53例,平均年龄为(33.32±12.45)岁(15～71岁),其中有68例患者接受了6-TGN血药浓度检测,平均浓度为(336.33±202.55)[50.10～1098.00pmol/(8×108RBC)]。

2.2AZA疗效影响因素分析

2.2.1疾病活动度与AZA疗效的相关性

根据文献推荐[13,14,15],以患者入院时测得的血液指标超敏C反应蛋白(CRP)6.0mg·L-1为IBD疾病活动度和严重程度评价标准,即CRP<6.0mg·L-1为缓解期,CRP≥6.0mg·L-1为活动期,本研究纳入的131例患者中共有80例处于缓解期,51例处于活动期。如表1所示,缓解期与活动期患者的疗效指标中ALB、D-D差异具有统计学意义(P<0.05);90.0%的缓解期患者治疗有效,仅有39.2%的活动期患者治疗有效,差异具有统计学意义(P<0.001)。

表1不同疾病活动度和不同性别患者疗效比较结果

2.2.2患者性别与AZA疗效的相关性

结果如表1所示,男性与女性患者的疗效指标中ALB、ESR的差异均具有统计学意义(P<0.05)。39例患者治疗无效,其中男性18例,女性21例;有39.6%的女性患者治疗无效,23.1%男性患者无效,差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.2.3患者年龄与AZA疗效的相关性

131例患者中共有92例治疗有效,总有效率70.2%,有效组患者平均年龄(33.90±12.78)岁;39例治疗无效,患者的平均年龄为(31.95±11.69)岁。两组患者的年龄分布差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2.46-TGN浓度与AZA疗效的相关性

经计算,各组间疗效指标差异无统计学意义(P>0.05),但68例测定浓度的患者中,有55例治疗有效,平均6-TGN血药浓度为(348.84±194.73)[50.10～1098.00pmol/(8×108RBC)];13例治疗无效,患者6-TGN浓度明显偏低,仅为(283.42±233.87)[50.10～757.00pmol/(8×108RBC)]。且低浓度组中有31.3%(5例)的患者治疗无效,而中、高浓度组患者中治疗无效率在15%左右,如图1所示,提示6-TGN浓度低导致治疗失败的概率更大。

图1不同6-TGN浓度组的治疗无效率差异

2.2.5AZA疗效影响因素的Logistics回归分析　

结果如表2所示,提示疾病活动度是影响AZA疗效的关键因素。

2.3AZA致骨髓抑制相关不良反应影响因素分析

表2AZA疗效影响因素的多因素Logistics分析结果

2.3.1疾病活动度与AZA致骨髓抑制的相关性

缓解期与活动期患者的各项骨髓抑制不良反应发生率如表3所示,仅显示活动期患者较缓解期患者,女性患者较男性患者贫血发生率较高(P<0.05)。

表3不同疾病活动度和不同性别患者骨髓抑制不良反应发生率[n(%)]

图2年龄预测白细胞减少的ROC曲线

2.3.2患者性别与AZA致骨髓抑制的相关性

共有26例患者出现白细胞减少症,发生率为19.8%,其中女性患者15例,发生率显著高于男性(P<0.05);共有34例患者出现贫血症状,发生率为26.0%,其中女性患者22例,发生率也显著高于男性(P<0.05);共出现15例中性粒细胞减少,5例血小板减少,该两项不良反应在男女性患者中发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3.3患者年龄与AZA致骨髓抑制的相关性

如表4所示,发生白细胞减少的26例患者的年龄显著高于未发生该不良反应的患者(P=0.004),其他3种不良反应发生与否与患者的年龄无关(P>0.05)。以患者年龄为检验变量绘制ROC曲线预测白细胞减少症的发生,结果如图2所示,曲线下面积大于0.68,P<0.05,折点为39.5岁,提示40岁以上的老年患者更容易出现白细胞减少症。

表4骨髓抑制相关不良反应发生与否的患者年龄分布情况

2.3.46-TGN血药浓度与AZA致骨髓抑制的相关性

不同浓度组患者的WBC、NEUT、HGB、PLT比较结果如表5所示,6-TGN浓度越高的患者,WBC水平越低,3组总体WBC水平差异具有统计学意义(P<0.05);68例测定浓度的患者中共有19例患者发生白细胞减少症,其中低浓度组3例,发生率为18.8%(3/16),中浓度组11例发生率为28.2%(11/39),高浓度组5例,发生率为38.5%(5/13),随着6-TGN浓度的升高,白细胞减少症的发生率也不断升高,如图3所示。

图3不同浓度组患者白细胞计数水平及白细胞减少症发生率

2.3.5白细胞减少症影响因素的Logistics回归分析

由以上分析可知,患者性别、年龄、6-TGN浓度均与白细胞减少症的发生存在相关性,通过多因素Logistics回归分析,结果显示,年龄是AZA致白细胞减少症发生的危险因素,如表6所示。

3、讨论

3.1活动度对疗效的影响

表5不同6-TGN浓度组患者骨髓抑制不良反应指标

表6白细胞减少症影响因素的多因素Logistics分析结果

本研究统计发现,处于IBD活动期的患者服用AZA较难获得理想疗效,这是由于AZA作用机制为经过多种途径代谢后影响核酸合成从而起到免疫抑制作用,导致该药在用药2～3个月后才能达到稳态血药浓度,产生稳定疗效,故AZA不适用于急性活动期单药治疗活动性病变,联合糖皮质激素治疗时有助于糖皮质激素的减量和撤离,并维持缓解[16]。因此该药在缓解期患者中疗效较好。

在评估IBD活动度及严重程度时,通常克罗恩病患者采用CDAI评分,UC患者采用修正的Truelove-Witts评分,然而本研究在收集以上评分时,由于数据欠缺导致评分缺失值较多,影响统计效能,故选择了更易获得的血液指标CRP作为活动度指标。很多研究显示[13,14,15],CRP水平与评分成正相关,相关系数达0.8以上,使用该指标便于在初次检查诊断中有效地筛选患者,判断IBD炎症活动度,及早展开治疗,这为以后IBD活动度评价指标的选取提供了新思路。

3.2年龄对骨髓抑制发生风险的影响

对年龄的研究发现,40岁以上中老年患者更容易出现白细胞减少症等骨髓抑制相关不良反应,与蒙特利尔年龄分型折点及文献研究结果一致[2],可能是由于年龄较大的患者身体机能和代谢功能下降。有文献称老年IBD患者普遍存在维生素D的代谢失衡,血清25-羧维生素D水平显著低于正常人群,维生素D1-α羟化酶(CYP27B1)表达升高,这些都参与了IBD的发生发展,与疾病进程密切相关[17]。还有研究显示60岁以上IBD患者的临床表现、治疗及预后与其他年龄组有很大的差异[2,18],也佐证了本文的结论。

3.36-TGN浓度的影响

AZA是一类前体药物,其活性代谢产物6-TGN被认为与疗效和骨髓抑制相关不良反应密切相关[19,20],Hiroyuki等[21]认为6-TGN浓度较低的患者容易出现IBD病情反复,而骨髓抑制在浓度高的患者中更易发生。Thierry等[22]认为6-TGN浓度高于450pmol/(8×108RBC)的患者出现白细胞减少症的风险增加。本研究也发现6-TGN浓度较低的患者疗效较差,而高浓度组患者白细胞减少症发生风险高。此外,6-TGN浓度个体差异大也是该药物代谢特点之一,本文纳入的68例患者浓度范围为50.10～1098.00pmol/(8×108RBC),最高浓度与最低浓度相差近20倍,其他研究也曾提出过类似观点[23],对于不同个体来说,剂量对血药浓度不具有可预估性。这提示对服用AZA的患者进行血药浓度监测并依据其调整给药方案是十分有必要的。

3.4临床意义

本文结论提示,若患者处于缓解期可选择低剂量AZA进行治疗以避免不良反应的出现;若患者病情严重或年龄大于40岁,需要使用较大剂量AZA时,则推荐同时定期检测6-TGN血药浓度,若发现浓度高于450pmol/(8×108RBC),需立即减量,提高警惕,密切观察有无骨髓抑制相关反应出现,并及时予以纠正。

3.5不足与展望

首先,样本量少限制了一些亚组分析的进行:本研究收集的患者中仅有6例年龄在60岁以上,不足以进行该年龄组的亚组分析或与已有文献进行比较[2,18];对于疾病活动度的研究只进行了分期讨论,而未能对活动期患者再进行轻、中、重度分级讨论;仅考虑了疾病活动度、性别、年龄、6-TGN浓度等因素,未能考虑基因型、心理状态、合并疾病等其他因素,可能不够全面,但对临床用药仍具有一定参考价值,后期将扩大样本量进行更深入全面的研究。

总之,AZA治疗个体差异大,活动期患者疗效较差,中老年患者更易出现白细胞减少症等不良反应,需要关注患者基础生理条件,在有条件的情况下建议进行6-TGN血药浓度检测和基因多态性检测,综合分析,以避免不良反应的发生并优化IBD治疗效果。

参考文献：

[1]袁磊,蒋逍达,季梦遥.缓解期炎症性肠病病人的护理进展[J].护理研究,2018,32(18):2826-2830.

[2]刘爱琴,黄文宇,李倩倩,等.不同年龄炎症性肠病临床特征单中心分析[J].世界华人消化杂志,2016,24(4):623-630.

[6]汪燕燕,苏涌,杨春兰,等.应用硫唑嘌呤治疗炎症性肠病致白细胞减少症的相关因素分析[J].中国药房,2016,27(17):2348-2351.

[7]丁辉,钱家鸣,单科曙.硫唑嘌呤治疗炎症性肠病的不良反应分析[J].临床消化病杂志,2011,23(1):40-42,47.

[8]吴开春,梁洁,冉志华,等.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)[J].中国实用内科杂志,2018,38(9):796-813.

[10]何瑞华,吴际,刘君君,等.英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤治疗克罗恩病的临床效果观察[J].临床合理用药杂志,2019,12(20):70-71.

[11]杨倩倩,周建波,蔡升,等.硫唑嘌呤治疗溃疡性结肠炎及克罗恩病的疗效及不良反应的可行性分析[J].中国药物与临床,2018,18(10):1739-1741.

[12]杨黄欢,叶玲娜,曹倩.292例克罗恩病患者服用硫唑嘌呤药物致骨髓抑制分析报告[J].全科医学临床与教育,2018,16(4):385-387.

郭玲,罗雪梅.硫唑嘌呤治疗炎症性肠病的疗效及骨髓抑制相关不良反应分析研究[J].中南药学,2021,19(01):137-142.