首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 消化内科疾病论文 > 胃溃疡论文 > 国家专利数据库中药专利复方治疗胃溃疡用药规律研究

国家专利数据库中药专利复方治疗胃溃疡用药规律研究

2024-06-14 66 上传者：管理员

摘要：目的基于数据挖掘方法探索中药专利复方治疗胃溃疡用药规律，为胃溃疡的临床治疗及新药研发提供依据和参考。方法检索国家专利数据库建库至2023年6月23日治疗胃溃疡的中药专利复方，利用Excel2020进行数据预筛选后，使用中医传承辅助平台2.5对数据进行频次统计、关联规则分析、聚类分析及复杂网络分析。结果共检索出320首中药专利复方，涉及338味中药，总频次为3 225，以补虚药和理气药为主；关联规则分析最常用对药为甘草-白芍，最常用角药组合为甘草-白及-海螵蛸，置信度最高的关联规则为甘草、白及→海螵蛸；基于熵聚类分析得出隐藏核心药物组合12组及新方6首。结论中药专利复方治疗胃溃疡以甘草、白芍、海螵蛸、白及、白术等为核心药物，多以白术芍药汤和白粉散为核心组方进行加减配伍，共同发挥治疗胃溃疡的作用。

关键词：
国家专利数据库
数据挖掘
消化系统
用药规律
胃溃疡
加入收藏

胃溃疡是一种较为常见的消化系统疾病，由于其发病周期长，易反复，常给患者健康带来严重影响[1]。胃溃疡为多发的全球性疾病，约10%人群患过此病[2]，且男性发病率高于女性[3]。其属中医学“胃脘痛”范畴，关于“胃脘痛”记载最早可追溯到《黄帝内经》，后世医家不断丰富其辨治经验和认识，至今已形成相对完善的辨治方案[4]。近年来，中医药在胃黏膜保护和胃溃疡治疗上取得较好成绩，且能有效降低胃溃疡复发率，对胃溃疡的调节和防护前景可观[5]。

目前胃溃疡用药规律数据挖掘主要来源于中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）等数据库[6,7,8]。本研究基于国家专利数据库收录的国家知识产权出版社《专利公报》数据，其所载专利是经大量临床研究证实有效的专利数据，有较高的挖掘意义[9]。杨闪闪等[10]对国家专利数据库中治疗消化性溃疡方剂进行用药规律分析，但缺少对核心处方和新方组合的深层挖掘。为了解胃溃疡的治疗现状，本研究应用中医传承辅助平台2.5软件对国家专利数据库中治疗胃溃疡的中药专利复方进行数据挖掘，为中医药治疗胃溃疡提供参考。

1、资料与方法

1.1数据来源与检索策略

数据来源于国家知识产权局中国专利公布公告（http://epub.cnipa.gov.cn/）。在“高级查询”页面选择“发明公布”和“发明授权”，将“胃溃疡and中药”“胃溃疡and复方”和“胃溃疡and方剂”作为“名称”项进行检索，检索时间为建库至2023年6月23日。

1.2文献筛选标准

纳入标准：(1)治疗胃溃疡中药复方；(2)组成相同但剂量不同的复方可重复纳入，组成相同、使用剂量相同的复方只纳入1次。

排除标准：(1)未准确给出具体药物组成；(2)组成含有非中药成分；(3)组成包含中药提取物；(4)仅含单味中药而非中药复方；(5)非内服中药复方；(6)非作用于人体的中药复方。

1.3数据规范及录入

根据筛选标准纳入中药复方，建立数据库，按2020年版《中华人民共和国药典》[11]、《中药学》[12]对药物名称进行规范，如仙灵脾规范为淫羊藿、怀牛膝规范为牛膝等。对同种中药不同入药部位予以保留，如“陈皮”“橘红”等。祛除药物炮制方法，药典中将炮制品单列的除外，如熟地黄、炙黄芪等。专利中合用药拆分为单味药，如焦三仙规范为麦芽、山楂、神曲等。

将符合条件的方剂录入中医传承辅助平台2.5方剂管理的“时方”模块，每条数据录入专利公开号、中药组成。双人双机独立录入2次数据，并由双人进行数据源审核校对，确保数据准确。

1.4数据分析

在Excel2020中统计专利申请公布日，根据年份制作折线图。将经规范的数据导入中医传承辅助平台2.5中，参照其功效目录对已录入系统的所有药物进行功效归类划分。运用平台中“数据分析”模块，基于关联规则Apriori算法、复杂系统熵聚类算法及无监督熵层次聚类算法进行数据分析。

2、结果

初检获得专利方剂350首，剔除含西药10首、含中药提取物4首、中药单方2首、非内服中药复方6首、药物组成与剂量重复8首，最后纳入中药复方320首。

2.1专利公布情况

共纳入320首中药复方，按年份统计专利公布数量，见图1。结果显示，2000-2023年，专利发布数量总体呈先升后降趋势。2000-2011年，专利发布数量相对较少，整体处于低水平状态。从2012年开始，专利发布数量逐渐增加，并于2016年达到高峰，为58项，说明胃溃疡为当时研究热点。此后除2018年外，发布的专利数量整体呈下降趋势，并于2020年恢复到低水平状态。

2.2药物频次分析

320首中药专利复方中，共含338味中药，总频次为3 225，频次>45的中药有18味，见表1。

2.3药物功效分类

338味中药可根据功效划分为20类，见表2。其中总频次≥300的药物功效分类所包含药物信息见表3。

图1 320首治疗胃溃疡中药专利复方公布情况

2.4高频药物组合

通过中医传承辅助平台2.5“组方规律”功能进行组方规律分析，根据数据体量与经验判断预读，设置支持度为32、置信度为0.6，得到高频组合12项，见表4，其中高频对药组合11组，高频角药组合1组。

2.5关联规则分析

在上述“组方规律”参数下对高频药物组合进行Apriori关联规则分析，挖掘得到4条药物关联规则，前3项分别为甘草-白及→海螵蛸（0.745）、白及-海螵蛸→甘草（0.729）、甘草-海螵蛸→白及（0.700），见表5。支持度≥32时药物关联规则网络见图2，支持度≥43时药物关联规则网络见图3。

2.6新方聚类核心药物组合分析

根据数据体量及对“相关度”与“惩罚度”相互约束原理，设置“相关度”为6，“惩罚度”为4，“Result”为3，运用复杂系统熵聚类算法，得到12组用于新处方聚类的核心组合，见表6。

2.7基于无监督熵层次聚类新处方分析

对已提取的12组新处方核心组合进行无监督熵层次聚类，进一步推演组合，得到新处方6首，见表7。

表1 320首治疗胃溃疡中药专利复方高频药物（频次>45)

表2 320首治疗胃溃疡中药专利复方药物功效

表3 320首治疗胃溃疡中药专利复方药物功效（总频次≥300）及主要药物

表4 320首治疗胃溃疡中药专利复方高频药物组合（支持度≥32，置信度≥0.6)

表5 320首治疗胃溃疡中药专利复方药物关联规则（支持度≥32，置信度≥0.6)

图2 320首治疗胃溃疡中药专利复方药物关联规则网络

图3 320首治疗胃溃疡中药专利复方药物关联规则网络

表6 320首治疗胃溃疡中药专利复方新处方聚类核心组合

表7 320首治疗胃溃疡中药专利复方熵层次聚类新处方

3、讨论

药物分类结果显示，治疗胃溃疡的中药以补虚药（787次）和理气药（405次）为主。胃脘痛病因主要包括外邪侵袭、饮食不节、情志失调、久病体虚及药物伤害，致使脾胃虚弱，运化失职，气机不畅，不荣则痛；或外感寒、热、湿诸邪内客于胃，致胃脘气机阻滞，不通则痛[13]。其中“胃失所养、不荣则痛”需补虚药养之，“胃气阻滞、不通则痛”需理气药行之。重用补虚药和理气药以补中益气并调理脾胃气机是治疗胃脘痛的有效手段。

药味频次前3位依次是甘草（119次）、白芍（92次）、海螵蛸（89次），其中甘草味甘、性平，归心经、肺经、脾经，具有补脾益气、缓急止痛、调和诸药的功效，研究表明，甘草具有较强的抗炎和抗肿瘤作用，参与胃肠道免疫调节[14]，且具有保护和修复胃黏膜、促进溃疡愈合、改善胃黏膜血液流通、改善微循环等作用[15]。白芍味苦、酸、性微寒，归肝经、脾经，具有柔肝止痛、平肝潜阳功效，其含有的芍药苷具有抗炎、抗溃疡、提高免疫力等作用[16]。海螵蛸味咸、涩，性温，归脾经、肾经，具有收敛止血、制酸止痛功效，研究表明，海螵蛸具有碳酸钙、蛋白多肽、海螵蛸多糖、甲壳素、壳聚糖等多种成分，具有止血凝血、抗炎抗菌、表皮修复等药理作用[17]。

320首中药专利复方中，频次最高的药对组合是甘草-白芍（53次）。甘草缓急止痛与白芍柔肝止痛相得益彰，且白芍味酸、甘草味甘，两药合用，有酸甘化阴之效。白芍与甘草是芍药甘草汤的核心药物，研究显示，甘草苷、芍药苷和甘草酸可能是芍药甘草汤治疗胃溃疡的主要成分[18]。此外，频次最高的角药组合是甘草-白及-海螵蛸（35次），且置信度前3位的关联规则为甘草-白及→海螵蛸（0.745），白及-海螵蛸→甘草（0.729），甘草-海螵蛸→白及（0.700），均为甘草-白及-海螵蛸的角药组合，可见该组合治疗胃溃疡的重要性。白及与海螵蛸是《小儿药证直诀》中具有收湿敛疮功效之白粉散的核心药物，取其黏腻长肌之效，与调和诸药、缓急止痛的甘草配伍，可收敛生肌、缓和胃脘痛。

基于关联规则支持度为32时可全面显示相关药物的关联状况，可见补益药甘草为中心点，与其他药物联系最密切。其中9味常用药有补中健脾益气之甘草、白术，收涩止血之海螵蛸、白及，活血化瘀止痛之延胡索、当归，行气止痛之陈皮、香附，柔肝止痛之白芍，根据患者实际情况辨证施治，经过加减配伍，可起到保护胃黏膜和愈合溃疡的作用，对胃溃疡的调节与治疗有重大意义。当支持度为43时，可进一步挖掘出5味核心关联药物：甘草、白芍、海螵蛸、白及、白术，其中白术-白芍-甘草出自《素问病机气宜保命集》中的白术芍药汤，具有补脾健胃、柔肝敛阴功效，与白粉散中的海螵蛸-白及相配伍，能起到标本兼治之效。

通过熵聚类得到隐藏核心药物组合12组，进一步推演得到新方6首。其中新方1“海螵蛸-白及-甘草-桂枝-黄芪-蒲公英”和新方3“桂枝-黄芪-桔梗-蒲公英-金钱白花蛇”中的桂枝与黄芪是《金匮要略》中黄芪建中汤的核心药物。研究表明，黄芪建中汤针对脾胃虚寒型胃溃疡的临床治疗效果较好，能有效改善患者的胃消化功能[19]，也有研究表明，黄芪能抑制胃酸分泌，对胃黏膜正常新陈代谢进行有效调节，进而改善溃疡症状[20]。此外，两方中共有清热解毒的蒲公英，其是临床治疗胃肠痈腹痛常用药，研究表明，其可通过增强机体抗氧化能力，抑制过量一氧化氮产生以发挥对胃溃疡的保护作用[21]。新方6“甘草-黄连-白芍-连翘-两面针”中的甘草、黄连与白芍，与《证治准绳》中的凉血清肠散的主要药物组成相似，辅以清热解毒的连翘与解毒消肿的两面针[22]，可增强其凉血清肠、解毒消痈之功。新方组合是对核心治法的丰富与拓展，可为临床治疗胃溃疡新药研发提供参考。

综上所述，从功效分类角度看，重用补益药和理气药起到扶正祛邪之效，与马林纳等[6]统计近5年CNKI临床期刊文献的结果一致。但无论是从高频单味药物频次、高频对药、角药，还是从关联规则等角度深入挖掘分析，本研究结果均揭示近20年中药专利复方治疗胃溃疡以甘草、白芍、海螵蛸、白及、白术等为核心药物，且多以经典方剂白术芍药汤和白粉散为核心组方进行加减配伍，以发挥理气健脾、收敛生肌作用。此外，由于胃溃疡具有反复发作的特点，药物疗法仍是当下的研究热点，随着研究不断深入，部分具有中医药优势的新方组合及其药物组成疗效也得到很好地验证。本研究在挖掘国家专利复方治疗消化性溃疡基础[9]上，补充治疗胃溃疡的核心组合与新方组合，既为中医药治疗胃溃疡的数据挖掘工作提供基础，也为胃溃疡的临床治疗和新药研发提供依据。

参考文献:

[1]魏广义,刘楠楠,王淑美,等.抗胃溃疡中药实验研究进展[J].中药药理与临床,2020,36(5):228-232.

[2]张敏,冯泓源,余王琴.胃溃疡中医证治探析[J].光明中医,2021,36(3):349-352.

[3]邱淑炜,梁广和.中医治疗消化性溃疡研究进展[J].中医临床研究,2022,14(21):108-112.

[4]江泽丽,史红.中医药治疗胃溃疡的研究述要[J].新疆中医药,2019,37(1):197-200.

[5]胡羽,肖景东.中医中药治疗胃溃疡的研究进展[J].中医临床研究,2017,9(29):142-145.

[6]马林纳,苗明三.基于数据挖掘的胃溃疡用药规律分析[J].中医学报,2020,35(4):901-904.

[7]万生芳,吴萌,王晓丽,等.基于文献研究胃溃疡的证候特点与核心药团网络结构[J].中国中医药科技,2018,25(4):612-614.

[8]刘丽娟,海丽娜,张金玲,等.基于文献与专利探讨中医治疗胃溃疡的用药规律[J].世界中医药,2016,11(3):546-549.

[9]邹孟龙,黄晓燕,陈雅璐,等.基于国家专利数据库分析中药处方治疗大肠癌用药规律[J].国际中医中药杂志,2022,44(6):680-684.

[10]杨闪闪,郝少东,叶晖,等.国家中药专利复方治疗消化性溃疡的用药规律分析[J].时珍国医国药,2021,32(5):1269-1271.

[11]国家药典委员会.中华人民共和国药典:一部[M].北京:中国医药科技出版社,2020.