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血清CASP2表达与缺氧缺血性脑病患儿NBNA评分及预后的关系

2023-12-28 93 上传者：管理员

摘要：目的探讨缺氧缺血性脑病(HIE)患儿血清半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶2(CASP2)水平与新生儿神经行为(NBNA)评分的相关性，以及CASP2在预后中的评估价值。方法选取2018年1月至2022年4月该院的114例HIE患儿为HIE组，根据患儿病情严重程度分为轻度组40例，中度组52例，重度组22例；根据治疗6个月后的预后情况将114例HIE患儿分为预后不良组26例和预后良好组88例。同期选择于该院出生的健康新生儿106例作为对照组。记录NBNA评分，采用酶联免疫吸附试验检测血清CASP2水平；采用Pearson相关分析HIE患儿血清CASP2水平与NBNA评分的相关性；采用受试者工作特征(ROC)曲线分析NBNA评分及血清CASP2水平对HIE患儿预后的预测价值。结果 HIE组血清CASP2水平高于对照组，NBNA评分低于对照组(P<0.05)。重度组血清CASP2水平高于中度组、轻度组，NBNA评分低于中度组、轻度组(P<0.05);中度组血清CASP2水平高于轻度组，NBNA评分低于轻度组(P<0.05)。HIE患儿NBNA评分与血清CASP2水平呈负相关(r=-0.608,P<0.05)。预后不良组血清CASP2水平高于预后良好组，NBNA评分低于预后良好组(P<0.05)。血清CASP2水平及NBNA评分单独及联合预测HIE患儿预后不良的曲线下面积分别为0.875(95%CI 0.797～0.952)、0.748(95%CI 0.639～0.857)、0.927(95%CI 0.873～0.981)。结论血清CASP2水平随着HIE患儿病情严重程度增加而升高，且与患儿NBNA评分密切相关，有重要的预后预测价值。

关键词：
半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-2
影像学检查
新生儿
神经系统发育
缺氧缺血性脑病
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新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是新生儿缺氧缺血性神经综合征，它与意识丧失、自发运动、音调和反射的减少有关，严重的情况下会出现脑瘫、癫痫甚至导致患儿死亡[1,2]。目前临床诊断HIE的主要依据是影像学检查及临床症状分析，但均无法准确评估患儿病情严重程度及预后[3]。近些年来，有研究将生物指标检测用于疾病诊断、病情评估及预后预测，其具有无创、简单、便捷等优势[4]。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶2(CASP2)属于Caspase蛋白家族，主要调控细胞凋亡和炎症等，已被确定为肿瘤抑制因子，但其具体作用机制仍不清楚[5]。研究显示，在缺氧缺血性脑损伤小鼠的大脑皮层组织中CASP2高表达，其基因敲除后可减轻脑损伤和细胞凋亡[6]。然而CASP2与HIE患儿新生儿神经行为(NBNA)评分及预后的关系仍待进一步探究。因此，本研究通过检测114例HIE患儿血清CASP2水平，分析其表达变化与患儿病情严重程度、NBNA评分及预后的关系。现报道如下。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2022年4月本院114例HIE患儿为HIE组，其中男66例、女48例，平均胎龄(39.87±0.84)周，根据患儿病情严重程度分为轻度组40例，中度组52例，重度组22例；选择同期于本院分娩的106例健康新生儿作为对照组，其中男62例、女44例，平均胎龄(39.96±0.72)周。同时收集HIE组与对照组体重、剖宫产、收缩压、舒张压、心率、血尿素、白蛋白、肌酐等资料。

纳入标准：(1)HIE患儿诊断及轻、中、重度分类判定均按照《新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准》[7]中的相关标准执行，其主要包括有相关明确异常产科病史、严重胎儿宫内窘迫表现；出生时有过重度窒息，符合脐动脉血气标准；出生后不久即出现神经系统症状；排除颅内出血、产伤、电解质紊乱等引起的抽搐及遗传代谢疾病，宫内感染和其他先天性疾病引起的脑损伤，并进行脑电图、B超、MRI、CT等辅助检查。(2)入组HIE患儿均于发病24 h内接受治疗。(3)母亲孕期资料及新生儿临床资料记录齐全，无其他医院治疗史。排除标准：(1)有神经系统畸形发育或慢性感染、颅内出血等疾病者；(2)母亲在孕期有严重不良生活嗜好等情况者；(3)新生儿有先天性心、肝、肾等脏器功能障碍、遗传代谢性疾病者；(4)输注过血液制品者。本研究通过医院伦理委员会批准，新生儿父母签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血清CASP2水平测定

所有HIE患儿及健康新生儿均于入组第1天采集外周静脉血液标本2 mL,室温静置60 min左右，以3 000 r/min离心15 min(离心半径18 cm),收集血清。采用酶联免疫吸附试验检测血清CASP2水平，按照CASP2检测试剂盒(武汉菲恩生物科技有限公司，货号：EH4261)说明书依次操作，检测仪器采用SpectraMax iD5多功能酶标仪(美国Molecular Devices公司)。

1.2.2 NBNA评分

记录所有入组新生儿NBNA评分，依据NBNA 20项评分标准[8]进行评估，评估内容主要包括主动肌张力、被动肌张力、一般反应、原始反射、行为能力5方面。NBNA评分越低，新生儿的神经发育水平越差。

1.2.3 预后评估及分组

HIE患儿均给予适当的氧合、通气，控制血糖水平及脑血流灌注，预防脑水肿，限制入液量，控制惊厥。对所有入组HIE患儿进行为期6个月的随访，主要通过门诊或复查的方式。记录患儿出生6个月后的神经发育情况，采用婴儿神经国际量表(INFANIB)进行评估，主要包括5个功能区共20个条目，各条目分值均为1～5分，依照总分划分的参考区间[9]分为：“正常儿”“境界儿”和“异常儿”,随访期间均未失访，根据预后情况将114例HIE患儿分为预后不良组(“境界儿”+“异常儿”)26例和预后良好组(“正常儿”)88例。其中预后不良为存在癫痫、脑瘫等神经系统疾病，存在智力缺陷，因脑损伤而死亡。预后良好为存活且无神经系统异常和智力缺陷。

1.3 统计学处理

采用SPSS25.0统计软件对研究所得数据进行统计分析。计量资料经检验服从正态分布后以表示，两组比较采用独立样本t检验，多组比较采用单因素方差分析，进一步组间两两比较采用SNK-q检验；计数资料以例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验；采用Pearson相关分析HIE患儿血清CASP2水平与NBNA评分的相关性；采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清CASP2水平及NBNA评分对HIE患儿预后不良的预测价值，不同曲线下面积(AUC)比较采用Z检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1HIE组与对照组临床资料比较

对照组与HIE组胎龄、性别、体重、剖宫产、收缩压、舒张压、心率及血尿素、白蛋白、肌酐水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 HIE组与对照组临床资料比较

2.2 HIE组与对照组血清CASP2水平及NBNA评分比较

HIE组血清CASP2水平高于对照组，NBNA评分低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 HIE组与对照组血清CASP2水平及NBNA评分比较

2.3 不同病情严重程度HIE患儿血清CASP2水平及NBNA评分比较

重度组血清CASP2水平高于中度组、轻度组，NBNA评分低于中度组、轻度组(P<0.05);中度组血清CASP2水平高于轻度组，NBNA评分低于轻度组(P<0.05)。见表3。

表3 不同病情严重程度HIE患儿血清CASP2水平及 NBNA评分比较

2.4 HIE患儿血清CASP2水平与NBNA评分的相关性

Pearson相关分析结果显示，HIE患儿NBNA评分与血清CASP2水平呈负相关(r=-0.608,P<0.05),见图1。

图1 HIE患儿血清CASP2水平与NBNA评分的相关性

2.5 不同预后HIE患儿血清CASP2水平及NBNA评分比较

预后不良组血清CASP2水平高于预后良好组，NBNA评分低于预后良好组(P<0.05),见表4。

表4 不同预后HIE患儿NBNA评分及血清CASP2 水平比较

2.6 血清CASP2水平及NBNA评分对HIE患儿预后不良的预测价值

以HIE患儿是否发生预后不良为状态变量，以血清CASP2水平及NBNA评分为检验变量绘制ROC曲线，结果显示，血清CASP2水平、NBNA评分单独及联合预测HIE患儿预后不良的AUC分别为0.875(95%CI 0.797～0.952)、0.748(95%CI 0.639～0.857)、0.927(95%CI 0.873～0.981),其中联合预测的AUC高于二者单独预测的AUC(Z=1.896、2.375,P<0.05),灵敏度分别为88.5%、65.4%、82.5%,特异度分别为78.4%、78.4%、86.2%,CASP2及NBNA评分预测HIE患儿预后不良的最佳临界值分别为4.96 ng/mL、27分。见图2。

图2 血清CASP2水平及NBNA评分单独及联合预测HIE患儿预后不良的ROC曲线

3、讨论

新生儿脑病的脑功能异常可能由多种病因引起，临床中应根据神经检查、病史、体格检查及进一步调查中收集的数据，将HIE与新生儿脑病区分开来[10,11]。HIE是一个全球性问题，全球每年约有75万婴儿患中度或重度HIE,导致约40万婴儿神经发育障碍，造成全球总疾病负担加重[12,13]。寻找临床中可辅助评估疾病程度及预后的新指标，对于降低HIE患儿病死率有重要作用。

CASP2是哺乳动物Caspase家族中进化上最保守的成员，在凋亡、肿瘤抑制、基因组稳定性、DNA损伤反应、氧化应激反应、代谢和老化中发挥作用，且与神经元分化和免疫信号传导有关[14,15]。本研究结果显示，HIE患儿血清中CASP2水平升高，且重度HIE患儿血清CASP2水平高于中度和轻度HIE患儿，与NIU等[6]研究中CASP2的表达趋势一致。分析认为：(1)CASP2水平升高可能与HIE病情进展有关，CASP2水平升高可能造成HIE患儿脑损伤加重、神经保护作用减弱及神经元凋亡增加，导致HIE疾病进展及不良预后的发生。LUO等[16]研究表明，微小RNA-150-3p通过靶向CASP2增强缺氧缺血性脑损伤后神经干细胞外泌体的神经保护作用，抑制脑损伤后的神经元凋亡。(2)CASP2水平升高也可能通过影响下游蛋白表达，降低其神经元形态保护功能，影响突触功能，进而参与HIE患儿脑损伤，导致疾病进展。既往研究显示，tau蛋白可在急性或创伤性缺血性脑损伤患者中保护神经元形态稳定、提高轴突运输效率，而CASP2可通过水解tau蛋白对突触功能产生不良影响[17,18,19]。

NBNA评分是评估新生儿行为能力的一种权威性方法，有利于早期明确新生儿是否存在脑损伤，可早期判断、预防因患儿神经发育不良而造成的残疾[20]。本研究发现，重度HIE患儿中NBNA评分低于轻度和中度HIE患儿，且NBNA评分与血清CASP2水平呈负相关。提示血清CASP2水平变化在一定程度上可作为HIE患儿神经系统发育水平的辅助评估指标，其水平升高可能预示HIE患儿神经系统发育迟缓或落后，应尽早采取干预措施。进一步研究发现，预后不良HIE患儿血清CASP2水平较高，而NBNA评分较低，二者均对HIE患儿预后有重要预测价值。此外，CASP2与NBNA评分联合预测的AUC高于二者单独预测的AUC,结果表明联合预测对HIE患儿预后改善有重要意义，可通过大规模试验验证后进行临床应用。

综上所述，CASP2在HIE患儿血清中水平升高，且CASP2水平随患儿病情严重程度增加而升高。CASP2水平与HIE患儿NBNA评分密切相关，且能有效预测患儿预后不良，可作为评估HIE预后的血清学辅助检测指标。但本研究未能对不同时间点血清CASP2水平进行动态观察，今后应纳入更多样本并将动态检测作为研究重点进一步探究。此外，本研究治疗方式可能会对预后结果造成一定影响，今后仍需控制变量进一步探讨。

参考文献:

[2]张鹏.缺氧缺血性脑病新生儿血清髓鞘碱性蛋白,神经元特异性烯醇化酶水平与病情严重程度相关性分析及预后评估价值[J].陕西医学杂志,2021,50(6):720-722.

[7]中华医学会儿科学分会新生儿学组.新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准[J].中国当代儿科杂志,2005,7(2):97-98.

[8]新生儿行为神经研究协作组,鲍秀兰,虞人杰,等.新生儿20项行为神经测定在窒息儿的临床应用[J].中国生育健康杂志,1992,23(3):116-119.

[17]田先雨,周平,王小琴,等.血清tau蛋白,NGF,BNP在缺血缺氧性脑病患儿中的表达及与神经系统发育的相关性[J].临床和实验医学杂志,2021,20(2):183-187.

[20]傅启义,蔡浩,陈若红,等.血清BDNF､VitB12､Tau蛋白水平与缺氧缺血性脑病早产儿脑神经发育的相关性研究[J].标记免疫分析与临床,2021,28(6):969-972.

基金资助:河北省2020年度医学科学研究课题(20200437);

文章来源:魏燕云,李艳民.血清CASP2表达与缺氧缺血性脑病患儿NBNA评分及预后的关系[J].国际检验医学杂志,2023,44(24):3006-3009+3015.