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非酒精性脂肪肝合并2型糖尿病的临床特征分析

2024-01-24 9 上传者：管理员

摘要：目的:探讨非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)相关代谢指标的相关性。方法:选取2020年3月至2021年6月在内蒙古科技大学第一附属医院内分泌科住院且有完整记录的704例T2DM患者，包括T2DM伴NAFLD和不伴NAFLD,根据体质量指数分为肥胖组(BMI≥28 kg/m2)、超重组(24 kg/m2≤BMI <28 kg/m2)和正常组(BMI <24 kg/m2),分别比较不同体质量指数的T2DM合并NAFLD和T2DM不伴NAFLD各组人群的一般资料和各生化指标水平差异，并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。结果:(1)三组不同体质量指数T2DM合并NAFLD患者组内比较：VFA、ApoB、DBil、ALT、AST、UA、FCP、FINS、HOMA-IR等指标差异均有统计学意义(P<0.05);(2)T2DM伴有NAFLD患者的BMI、VFA、TG、TC、ALT、AST、γ-GGT、DBil、IDBil、UA、FPG、HbA1c、FCP、FINS、HOMA-IR等水平明显高于不伴NAFLD患者，但年龄、HDL-c前组更小，差异有统计学意义(P<0.05);(3)糖尿病病程、性别差异、高血压患病情况对此次研究无影响，各组差异无统计学意义(P>0.05);(4)应用多因素Logistic回归分析得出BMI、VFA、HbA1c、FCP、HOMA-IR、TG、ApoB、ALT、γ-GGT、UA是发生NAFLD的独立危险因素。结论:肥胖、糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗(IR)是导致T2DM患者发生NAFLD的因素，且发病人群逐渐年轻化。此外，该类人群也更易发展为其他代谢综合征。

关键词：
2型糖尿病
NAFLD
代谢指标
肥胖
非酒精性脂肪肝
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随着现代社会生活模式的快速转变，非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)目前已成为一种全球流行性慢性肝脏疾病。调查显示，NAFLD已成为我国部分地区的常见疾病，且日趋年轻化。其主要的病理学改变是肝细胞脂肪变性和脂质的储积。NAFLD的发生与生活方式、肥胖、2型糖尿病(T2DM)、高脂血症等其他代谢性疾病密切相关，被认为是代谢综合征的肝脏表现，故2020年有肝病学家提议将非酒精性脂肪肝(NAFLD)重命名为代谢(功能障碍)相关的脂肪肝(metabolism-related fatty liver disease, MAFLD)[1]。鉴于目前代谢相关性肝脏疾病的广泛流行，特别是合并2型糖尿病时，脂肪性肝炎甚至肝硬化风险大大增加。因此，本研究旨在分析T2DM伴NAFLD患者的临床特征，探讨T2DM患者各项指标与发生NAFLD的相关性，了解影响其发生的危险因素，从而可以对疾病进行早期评估和对症处理。

1、对象与方法

1.1 对象

选取2020年3月至2021年6月在内蒙古科技大学第一附属医院内分泌科住院且有完整记录的704例T2DM伴/不伴NAFLD患者，根据患病情况将T2DM伴NAFLD患者按体质量指数分为肥胖组(BMI≥28 kg/m2)、超重组(24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2)和正常组(BMI<24 kg/m2);T2DM不伴NAFLD患者为一组。记录每组患者的一般资料：包括姓名、性别、年龄、身高、体质量、体质量指数(body mass index, BMI)、高血压患病情况、糖尿病病程、内脏脂肪面积(visceral fat area, VFA)等；一般生化指标，包括总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇 (high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇 (low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、载脂蛋白B(apolipoprotein B, ApoB)、直接胆红素(direct bilirubin, DBil)、间接胆红素(indirect bilirubin, IDBil)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transferase, γ-GGT)、尿酸(uric acid, UA)、血清肌酐(serum creatinine, Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、空腹血糖(fasting biood-glucose, FPG)、空腹C肽(fasting c-peptide, FCP)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)、空腹胰岛素(fasting insulin, FINS)等以及腹泌彩超。采用稳态模型评估胰岛素抵抗指数(insulin resistance index, HOMA-IR),计算公式为：HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(mIU/mL)/22.5。本研究中所有患者签署知情同意书，并且通过内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院医学伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

T2DM诊断依据为1999年WHO诊断与分型标准，其中男性396例，女性308例。另将上述群体依据中华医学会肝病学分会制定的《非酒精性脂肪肝病指南》(2018修订版)标准诊断NAFLD,即无过量饮酒史或饮酒折合乙醇量在一定数值内(男性 <30 g/d, 女性 <20 g/d), 排除其他可导致脂肪肝的病因，且符合影像诊断中腹部B超诊断标准。确诊伴NAFLD患者336例，其中男性189例，女性147例；不伴NAFLD患者368例，其中男性207例，女性161例。排除标准：①年龄<18周岁或年龄 >80周岁； ②T2DM外其他类型糖尿病患者；③患有酒精性脂肪肝、肝炎等其他肝脏疾病、恶性肿瘤等；④自身免疫疾病或处于免疫抑制状态，如长期服用激素治疗和骨髓移植或器官移植；⑤严重肝肾功能衰竭；⑥合并心脑血管疾病等。

1.3 统计分析

应用SPSS 24.0统计软件进行分析，符合正态分布的计量资料采用描述，两组间比较采用独立样本t检验，两组以上组间比较采用单因素方差分析；应用多因素Logistic回归分析NAFLD的危险因素，P<0.05认为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 患有T2DM伴NAFLD的三组不同体重指数人群一般资料和生化指标对比

三组TG、FPG、HbA1c平均水平均明显高于正常值范围，但三组间差异无统计学意义(P>0.05);肥胖组VFA、FCP、FINS、HOMA-IR明显高于其他两组(P<0.05)。三组ApoB、ALT、AST、DBil、UA均值均在正常范围内，但肥胖组明显更高(P<0.05)。关于TC、HDL-c、LDL-c、γ-GGT、Cr、BUN及糖尿病病程、高血压患病情况、性别比例等三组组内比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 伴NAFLD组与不伴NAFLD两组人群一般资料及生化指标比较

伴NAFLD人群的BMI、VFN、TG、TC、DBil、IBil、ALT、AST、γ-GGT、UA、FPG、HbA1c、FCP、FINS、MOMA-IR水平显著升高，但年龄、HDL明显偏低，比较差异有统计学意义(P<0.05);而糖尿病病程、性别比例、高血压患病情况、LDL-c、ApoB、Cr、BUN差异均无统计学意义。见表2。

表1 三组一般资料及生化指标比较

表2 两组一般资料及生化指标比较

2.3 对T2DM患者伴或不伴NAFLD患者应用Logistic回归对其进行多元危险因素分析

以是否有非酒精性脂肪肝为因变量，表中各项指标为自变量，结果显示：BMI、VFA、UA、TG、ApoB、ALT、γ-GGT、FCP、HbA1c、HOMA-IR等指标升高均是糖尿病患者发生非酒精性脂肪肝的独立危险因素。见表3、图1。

表3 Logistic回归分析NAFLD的影响因素

图1 Logistic回归分析NAFLD危险因素森林图

3、讨论

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)已被公认为是全球最常见的肝病，也是T2DM主要的慢性并发症之一。NAFLD 涵盖一系列肝脏疾病，从简单的脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH),这一复杂发展过程包括肝细胞发生脂肪变性、损伤、炎症反应，其最终可能发展为肝硬化甚至是肝癌[2]。目前已知影响NAFLD的发生包括遗传、饮食、不良生活方式、肥胖、高血糖、高血脂及肠道菌群失调等诸多因素。

NAFLD的发生与T2DM联系密切，约70%的T2DM患者同时伴有NAFLD。T2DM与NAFLD的相互作用促进疾病的发生发展，当二者同时存在同一个因素时，特别是血糖难以控制，NAFLD更加容易进展。首先，T2DM患者持续高血糖状态可以通过氧化应激和内质网反应诱导肝毒性，从而导致胰岛素抵抗(IR),肝细胞脂肪变性或坏死[3];其次，较高的血糖水平可通过碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)21刺激肝脏从头脂肪合成(DNL),导致肝脏代谢紊乱，使肝脏脂肪生成增多[4]。已有研究证明，较高的FPG是发生NAFLD的重要风险因素，尤其在非肥胖群体中对NAFLD发病影响更为显著，且与单纯性糖尿病患者相比，并发NAFLD患者的糖化血红蛋白水平也明显升高[5]。正如本研究结果所示：在T2DM患者中，伴NAFLD 人群的FPG、HbA1c水平明显高于不伴NAFLD患者。而在三组T2DM同时伴有NAFLD的人群中，FPG和HbA1c水平均明显高于控制目标，提示糖尿病患者合并NAFLD时血糖长期控制差。虽本研究结果显示糖尿病病程对发生NAFLD的影响无统计学意义，但可发现在同时伴有NAFLD人群中，肥胖人群糖尿病病程较短，也说明T2DM同时合并肥胖状态下其糖脂代谢紊乱、IR、慢性炎症更为突出，易诱导NAFLD发生。

NAFLD的发生与脂代谢紊乱也有着紧密的联系。首先，脂肪摄入增加使体内游离脂肪酸(FFAs)增多；其次，在肥胖或T2DM状态下IR明显，该作用减弱了胰岛素抑制脂肪酶的能力，增加外周组织脂肪分解使体内FFAs增多，转化为甘油三酯(TG)导致内脏脂肪堆积，肝脏被脂肪浸润演变为脂肪肝[6]。而异常的脂肪堆积会诱导脂质过氧化、触发一系列的细胞毒素事件。诱发肝脏炎症反应、促进高活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的释放，促进肝脏星状细胞增殖和肝纤维化形成[7]。最终形成恶性循环，加剧非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的进展。糖尿病患者内脏脂肪堆积而周围脂肪分解，胰岛素分泌功能受损，加重IR,使血糖控制较差。本研究中，伴有NAFLD的T2DM患者相比于无NAFLD患者存在更严重的IR,尤其在肥胖人群中，差异均有统计学意义(P<0.05)。血糖紊乱时周围脂肪快速分解并形成过量脂肪酸，致TG水平升高，后者可作为极低密度脂蛋白(VLDL)输出到血液中或储存在脂滴中，使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平随之上升。载脂蛋白B(ApoB)作为一种结构蛋白是组成低密度脂蛋白的关键，与LDL-c的变化呈正相关。故TG的升高作为“导火索”可引起其他血脂水平发生相应的变化。而本研究结果显示：在T2DM伴NAFLD患者中，相比于不伴NAFLD组TG、TC明显偏高，HDL明显偏低。在三组均伴有NAFLD人群中，肥胖组TG、TC、LDL-c、ApoB水平均超出正常参考值范围，其中ApoB水平明显高于其他两组，差异有统计学意义(P<0.05)。

已有研究显示，高尿酸是中国成年人发生NAFLD的独立危险因素，尿酸可通过降低内皮细胞一氧化氮(NO)对细胞的供应来诱导IR,并通过促进果糖代谢来诱导肝脏脂肪变性[8];也可通过表达脂肪生成酶、乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1)、脂肪酸合成酶(FAS)等促进肝脏合成脂肪[9]。高水平的尿酸可通过诱导肝细胞内质网(ER)应激造成内皮细胞功能障碍导致肝脏TG积累而发生肝脂肪变。除此之外，另有实验研究表明高尿酸水平可诱发体内活性氧产生、促炎细胞因子释放、线粒体氧化应激和核苷酸结合寡聚化结构域受体蛋白(NLRP)3炎症复合体的激活，从而加速NAFLD的进展[10]。本研究群体在T2DM合并NAFLD患者中均呈现出较高的尿酸水平，尤其在肥胖患者中，尿酸水平更高。另外本研究中上述群体转氨酶及胆红素水平也明显升高。在2018年《中国非酒精性脂肪性肝病防治指南》更新版以及2019年美国糖尿病协会指南均提出了转氨酶水平与发生NAFLD的相关性，即ALT升高应考虑NAFLD[11]。有研究显示，血清ALT和γ-GGT一定程度的升高可能代表肝脏病变已进展为NASH,而AST升高则更多代表晚期纤维化[12]。有趣的是，胆红素对NAFLD的发展作用具有两面性，这取决于其特殊的卷曲共轭双键结构所具有的抗氧化作用[13]。其两面性体现在当发生NAFLD时胆红素水平的轻度上升，可预防NAFLD进展恶化[14];但更高水平的胆红素则代表较为严重的肝脏脂肪变性。正如本研究结果所示：T2DM伴NAFLD患者中ALT、AST、γ-GGT虽仍在正常值范围内，但均出现不同程度升高，考虑与NAFLD进展缓慢有关，多数患者处于单纯脂肪肝期，肝组织损伤相对较轻，且该类患者胆红素水平也升高，尤其在肥胖人群中升高明显，说明肥胖人群NAFLD发展较其他两组程度加重。故在胆红素水平轻度升高早期就需警醒肝脏变化并及时予以干预，以延缓其进展。本研究人群中肾功能无明显差异。本研究进一步应用Logistic回归分析结果显示：肥胖、内脏脂肪面积(VFA)、甘油三酯(TG)、载脂蛋白B(ApoB),丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷酰胺转肽酶(γ-GGT)、尿酸(UA)水平增高，糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹C肽(FCP)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)升高均为糖尿病患者发生非酒精性脂肪肝的独立危险因素。

肥胖、IR、T2DM、血脂异常、NAFLD等代谢性疾病通过分子生化和复杂的免疫机制相互联系。但研究也指出，遗传是增加 T2DM、NAFLD、肥胖和其他代谢综合征易感性的重要因素[15]。除此之外，长期不良的生活方式如吸烟、饮酒、久坐不动、高盐高脂饮食习惯等因素均可诱发或加重NAFLD[16]。吸烟暴露可增加羟化酶21(CYPE21)的表达，诱导氧化应激反应，损伤肝细胞发生NAFLD。而关于高血压与NAFLD的相关性，在一项针对近3 200名德国成年人所进行的超过5年随访的前瞻性研究指出：NAFLD与高血压独立相关[17]。也有研究表明即使血压在正常范围内，较高的收缩压(SBP)水平仍会增加患NAFLD的风险。本研究中高血压在伴/不伴NAFLD人群中无明显差异，考虑可能与大部分患者服用降压药控制有关，在一定程度上消除了其对肝脂肪变性的影响，但也不排除与样本容量不足有关。因本研究群体部分对象为回顾性资料，存在一定局限性，少数患者资料记录不全，无法明确其吸烟、饮酒、饮食习惯和用药等情况。

综上所述，T2DM 患者糖脂代谢紊乱，且大多存在胰岛素抵抗现象，这无疑增加了该类人群中非酒精性脂肪肝的患病率。因此，定期对T2DM患者进行血脂、肝肾功能、糖代谢指标、内脏脂肪面积等检测，以及时掌握身体各项机能指标，评估身体状况是非常必要的。另外，糖尿病患者群体也可通过改变自身生活方式、调整饮食结构等控制体质量，维持血糖平稳，来达到对非酒精性脂肪肝的早期发现或预防，尽早干预以延缓疾病进展。

参考文献:

[6]李小林,何伟,刘盛扶.老年2型糖尿病患者中非酒精性脂肪性肝病与代谢性指标的相关性[J].实用预防医学,2022,29(2):145-148.

[7]郭亮,汤其群.非酒精性脂肪肝发病机制和治疗的研究进展[J].生命科学,2018,30(11):1165-1172.

[10]吴英花,黄清志,钟新,等.延边地区不同性别血尿酸､体重指数与非酒精性脂肪肝的相关性[J].中国老年学杂志,2021,41(21):4669-4673.

[12]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,中国医师协会脂肪性肝病专家委员会.非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)[J].临床肝胆病杂志,2018,34(5):947-957.

[16]钱雪薇,张洁.非肥胖非酒精性脂肪肝患者的流行情况､临床特点及危险因素[J].临床医药文献电子杂志,2018,5(6):181-182.

文章来源:张宇新,张永红.非酒精性脂肪肝合并2型糖尿病的临床特征分析[J].包头医学院学报,2024,40(01):71-76.