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分析新型冠状病毒肺炎患者死亡的影响因素

2020-03-19 1393 上传者：管理员

摘要：目的：分析新型冠状病毒肺炎患者中死亡的影响因素，为临床上减少COVID-19患者的病亡率提供了有价值参考。方法：回顾性分析本院2020年1月17日—2月25日期间所有COVID-19入院患者的病例资料，收集患者的性别、年龄、住院期间是否服用中药制剂、临床分型、合并症、核酸检测结果、入院时间、出院情况等相关指标进行统计分析。结果：COVID-19疫情期间，本院COVID-19患者的在院人数逐渐增多，最高峰期曾同时收治904名COVID-19患者。在2020年1月17日—2月25日期间本院共收治1305例COVID-19患者，其中男性632例，女性673例，男女比例1∶1.06。年龄分布在7～101岁，中位数为63（51，70）岁。不同性别之间，患者的年龄分布无明显差异。单因素分析结果显示患者的性别、年龄、治疗期间是否服用中药制剂、临床分型、是否合并基础疾病（高血压、冠心病、糖尿病、肿瘤及尿毒症）以及核酸检测结果均可影响患者的病死率。Logistics多因素回归分析中发现，服用中药制剂、临床分型以及是否合并基础疾病是COVID-19患者死亡的独立危险因素。结论：COVID-19患者死亡有多种影响因素，为减少危重症的发生，控制基础疾病，稳定血压血糖，积极改善心脑血管条件及稳定肾功能等是提高COVID-19患者治疗效果的主要措施，并且早期实施中药治疗对减少COVID-19死亡率同样具有十分重要的作用。

关键词：
中药治疗
临床分型
新型冠状病毒肺炎
病死率
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新型冠病毒肺炎（COVID-19）是一种由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的急性乙类传染病，于2019年12月于武汉引发疫情，2020年2月11日，世界卫生组织（WHO）将这种疾病命名为COVID-19[1]。COVID-19的传染性极强，病死率也较高，截止2020年3月3日24时，我国已有累计确诊病例80270例，死亡病例2981例，其中武汉市累计确诊病例49540例，死亡病例2282例[2]。尽管目前政府采取了一系列措施切断传播途径，保护易感人群，但武汉市的疫情形势依旧复杂严峻，且该病目前已呈现出全球爆发的形势。全球其他地区特别是韩国和日本每日新增病例数已经超过中国[3]。该病传染性强，重症患者病死率高，是一种严重危害人民生命健康的重大传染性疾病，本研究旨在通过回顾性分析COVID-19患者死亡的影响因素，为降低COVID-19的病死率提供临床依据。

1、资料与方法

1.1 病例来源

本研究以武汉市第三医院2020年1月17日—2020年2月25日收治的1305例COVID-19的临床诊断患者为研究对象，诊断依据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五版修正版）》[4]。收集患者的性别、年龄、住院期间是否服用中药制剂、临床分型、合并症、核酸检测结果、入院时间、出院情况等相关指标进行统计分析。本研究中患者服用的中药制剂均为《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[5]中规定的各型推荐方药。

1.2 基本资料

1.2.1 临床分型

参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[5]临床分型分为轻型、普通型、重型、危重型患者。轻型患者为临床症状轻微，影响学未见肺炎表现；普通型患者仅表现为轻微的发热和呼吸道症状，伴有肺部的影像学特征；重型患者诊断符合以下任意一条：（1）出现气促，呼吸频率（RR）≥30次/分；（2）静息状态下，指氧饱和度≤93%；（3）动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度≤300mmHg；（4）24～48h内肺部影像学病灶进展≥50%；危重型符合下列条件之一：（1）出现呼吸衰竭，需要机械通气；（2）出现休克；（3）出现其他重要器官衰竭需ICU监护治疗。本研究将轻型和普通型定义为非危重型，将重型、危重型定义为重型/危重型。

1.2.2 核酸检测结果

核酸检测结果包括阴性、可疑阳性和阳性3类。当患者进行多次核酸检测时，核酸检测结果中若包含至少1次阳性，则诊断结果为阳性；若核酸诊断结果中无阳性，但出现了至少1次的可疑阳性，则检测结果为可疑阳性；所有检测结果均为阴性时检测结果为阴性。

1.2.3 中药制剂

参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[5]中各型中药推荐方，其中非危重型以清肺排毒汤为主，根据患者的症状及舌质和脉象进一步加减。重型患者根据临床辨证分为疫毒闭肺证及气营两燔证，疫毒闭肺证以处方生麻黄6g、杏仁9g、生石膏15g、甘草3g、藿香10g（后下）、厚朴10g、苍术15g、草果10g、法半夏9g、茯苓15g、生大黄5g（后下）、生黄芪10g、葶苈子10g、赤芍10g，主要以麻杏甘石汤加减。气营两燔证以处方生石膏30～60g（先煎）、知母30g、生地30～60g、水牛角30g（先煎）、赤芍30g、玄参30g、连翘15g、丹皮15g、黄连6g、竹叶12g、葶苈子15g、生甘草6g，主要是以白虎汤合犀角地黄汤加减。危重型主要诊断为内闭外脱证，主要以人参15g、黑顺片10g（先煎）、山茱萸15g，送服苏合香丸或安宫牛黄丸，以参附汤加减为主。

1.2.4 是否合并基础疾病

基础疾病包括冠心病、高血压、脑梗死、糖尿病、慢性肾脏疾病及肿瘤等慢性消耗性基础疾病。

1.3 统计学分析

采用SPSS20.0软件包进行统计学分析，计数资料采用例数（占比）表示，计量资料以四分位［M（Q1，Q3）］表示。两个独立样本的计量资料采用Wilcoxon秩和检验，单因素分析采用χ2检验，多因素分析应用Logistic回归分析。

2、结果

2.1 疫情期间本院COVID-19患者的收治情况

本院自2020年1月8日开始收治COVID-19患者，1月17日正式成为COVID-19定点医院后，COVID-19患者的在院人数逐渐增多，直至2020年1月29日达到平台期；平台期持续至2月12日后，COVID-19的在院人数继续增加，到2月18日达到峰值，此时本院COVID-19的在院人数为904人。而后本院COVID-19患者的在院人数逐渐减少，于2月24日出现反弹。具体趋势见图1。

图1 2020-01-08—2020-02-25期间武汉市第三医院COVID-19的收治情况

2.2 一般情况

2020年1月17日—2月25日期间本院共收治1305例COVID-19患者，其中目前仍在院的患者830例，治愈出院365例，转院41例，死亡69例。男性患者632例，占48.4%，年龄中位数为63（51，71）岁。女性患者673例，占比51.6%，年龄中位数为62（50，69）岁；男女比例1∶1.06，年龄分布在7～101岁，年龄中位数为63（51，70）岁。不同性别之间，患者的年龄分布无明显差异（Z＝1.217，P＝0.224）。

2.3 影响COVID-19患者死亡的单因素分析

1305例患者中，排除830例目前仍在院，转归不明的COVID-19患者，剩余475例为已出院或死亡患者，其中治愈患者406例，死亡患者69例。本研究主要对475例有明确终点的患者进行死亡因素分析，单因素分析结果见表1，患者的性别、年龄、治疗期间是否服用中药制剂、临床分型、是否合并基础疾病（冠心病、高血压、脑梗死、糖尿病、慢性肾脏疾病及肿瘤等慢性消耗性基础疾病）以及核酸检测结果均可影响患者的死亡率。其中男性患者的死亡率明显高于女性（χ2＝10.511，P＜0.05）；≥70岁的患者高于70岁以下的COVID-19患者（χ2＝50.278，P＜0.05）；治疗过程从未服用中药制剂的患者高于服用中药制剂的患者（χ2＝15.334，P＜0.05）；重型/危重型患者高于非危重症型患者（χ2＝157.231，P＜0.05）；合并基础疾病的患者高于无合并症的患者（χ2＝202.275，P＜0.05）；核酸检测阳性的患者高于其他检测结果的患者（χ2＝9.100，P＜0.05）。

表1 COVID-19患者死亡的单因素分析

2.4 影响COVID-19患者死亡的多因素分析

进一步将患者的性别、年龄、治疗期间是否服用中药制剂、临床分型、是否合并基础疾病以及核酸检测结果纳入Logistics多因素回归分析中发现，治疗期间是否服用中药制剂、临床分型以及是否合并基础疾病是COVID-19患者死亡的独立危险因素。其中服用中药制剂的COVID-19患者死亡的风险只有未服用患者的0.273（P＜0.05）；重型/危重型患者的死亡风险是普通型的74.364倍（P＜0.05）；合并基础疾病的患者的死亡风险是无其他合并症的29.420倍（P＜0.05），结果见表2。

表2 COVID-19死亡的Logistics多因素回归分析

3、讨论

武汉市第三医院是武汉市COVID-19定点救治医院之一，自疫情发生以来，积极响应政府号召，收治COVID-19患者。随着COVID-19患者的不断增加，医院在2020年1月29日—2020年2月12日期间，第一批规划床位已全部收治病人。而后在医院相关领导的组织协调下，通过积极劝导非急症病人出院，与援汉医生有效合作使医院收治能力进一步提升，患者在院数量进一步增多。

本研究中发现男性患者病死率明显高于女性患者，Chen等[6]研究分析了99例COVID-19患者的流行病学和临床特征也指出，COVID-19感染呈簇状发作，更可能影响有并发症的老年男性。病毒可导致严重、致命的呼吸系统疾病，如急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。同时X染色体和性激素在先天和适应性免疫中作用关键，这可能是女性比男性更少感染的原因。同时，发现高龄患者（≥70岁）病死率几乎是普通患者的5倍，主要是高龄患者同时合并高血压、糖尿病、肿瘤及肾脏疾病较多，而这其中合并高血压死亡患者更占到了死亡患者的50%，Xu等[7]研究这可能与SARS-CoV-2是通过血管紧张素转化酶II（ACE2）受体入侵细胞的。SARS-CoV-2感染肺部，导致肺部ACE2蛋白数量和功能的降低，并引发急性肺衰竭。COVID-19死亡患者中发现及早使用中药对于减少病死率的发生尤为重要。郑一[8]认为重症患者因素体肺脾虚弱，正气赢弱于内，难以与时行疫毒对抗，致其贯通肺卫长驱直入，肺气郁而化火，煎灼体内痰湿、病理水液并使之稠化，邪毒夹杂大量稠痰内郁闭阻肺孔，致肺主气司呼吸的功能异常，清气难以交换，甚则窒息而亡；治法方面，疫毒闭肺治拟化浊开闭、益气敛阴；邪热雍肺则宣肺泄热；张伯礼院士也表示，经过中医治疗，COVID-19的中度患者向重症转化明显减少；对重症、危重症患者，可以稳定血氧饱和度、改善呼吸困难，有一定辅助治疗作用[9]。

虽然COVID-19的发生机制目前尚不明确，但病毒感染及感染后的炎症过程是明确的，因此，抗炎与抗病毒是治疗的关键。本研究中非危重型患者主要以清肺排毒汤为主加减，清肺排毒汤起源于汉代张仲景所著的《伤寒杂病论》。由麻杏石甘汤、五苓散、小柴胡汤、射干麻黄汤合方加减而成。研究显示[10]清肺排毒汤目前5个自由度最高的中药活性成分分别为槲皮素、木犀草素、山柰酚、柚皮素、异鼠李碱。槲皮素是具有多种生物活性和广泛药理作用的黄酮类化合物，研究表明[11]槲皮素通过抑制M1型巨噬细胞极化及其介导的免疫反应能明显减轻肺组织病理改变；降低二氧化碳分压（PaCO2）并增加氧分压（PaO2）减轻肺组织病变。并且槲皮素可通过生成的代谢产物在抗炎方面起重要的作用[12]；也可通过降低中性粒细胞对炎症因子的敏感性而达到抗炎作用[13]；还可通过抑制环氧化酶2（COX-2）和C反应蛋白（CRP）的产生发挥抗炎效果[14-15]。姚运秀等[16]在研究中发现抗病毒颗粒中的活性化合物比枯枯灵、木犀草素、槲皮素等能通过与ACE2结合作用于PTGS2、HSP90AB1、PTGS1等靶点调节多条信号通路，从而可能发挥对COVID-19的治疗作用。山柰酚[17]能够通过抑制肺组织促炎因子NF-κB、IL-1β、HO-1、PTGEs、iNOS、TNF-α和COX-2mRNA的表达和促进抗炎因子HO-1mRNA的表达而发挥对脂多糖（LPS）致小鼠急性肺损伤的保护效应。为有毒重金属所致损伤的治疗提供了研究方向。Zhu等[18]通过LPS诱导建立了急性肺损伤（ALI）模型，ip不同剂量的袖皮素，支气管肺泡灌洗液中相关因子检测发现袖皮素可显著抑制TNF-α、TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平上调从而保护和治疗ALI。

对于重型/危重型的辨证中疫毒闭肺证主要以麻杏石甘汤加减，气营两燔证主要以白虎汤合犀角地黄汤加减，危重型主要以参附汤加减为主。现在药理研究显示[19]麻杏石甘汤可通过提高机体的调节细胞因子的表达和分泌，从而减轻改善流感病毒性肺炎小鼠的一般状况，白虎汤是《伤寒论》阳明病篇中的代表方剂，研究显示[20]白虎汤纳米粒子可对白虎汤中主要解热成分新芒果普、芒果普和钙离子以及解毒成分甘草酸和甘草次酸起到增溶作用，是白虎汤强效解热机制的关键，从而对合并发热的COVID-19患者疗效较好。参附汤[21]及其有效成分可提升缺血再灌注时心肌组织内ATP、ADP及AMP的含量，从而保护心肌细胞免于损伤，对COVID-19危重症中合并心源性休克的患者有一定的治疗作用。

综上所述，对于COVID-19患者，男性、合并基础疾病较多、未早期应用中药制剂治疗且病情危重者，容易出现死亡事件。因此，临床医生应及时评估及早期预测COVID-19患者的死亡相关因素，提早临床干预，积极治疗基础疾病，控制血压、血糖，积极改善心脑血管条件及稳定肾功能等是减少COVID-19患者病死率的主要措施之一。

参考文献:

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