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新型冠状病毒感染可能导致糖尿病的机制探讨

2024-04-15 240 上传者：管理员

摘要：新型冠状病毒感染与糖尿病之间存在密切关系，许多研究发现新型冠状病毒流行期间，糖尿病发病率明显升高，新型冠状病毒感染可能是糖尿病发病的危险因素。本文通过文献回顾，分析总结新型冠状病毒感染可能导致糖尿病发病的病理机制。新冠病毒感染通过炎症免疫反应、激活肾素血管紧张素醛固酮系统、破坏胰腺内分泌细胞及微脉管系统或者接受糖皮质激素治疗，导致胰岛素分泌障碍及胰岛素抵抗。在糖尿病潜在倾向患者中最终导致了糖尿病的发病。

关键词：
单正链RNA病毒
新型冠状病毒感染
新型冠状病毒肺炎
病理机制
糖尿病
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新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-Co V-2，以下简称新冠病毒）是有薄膜的β属单正链RNA病毒，其包膜外有3个结构蛋白，分别为刺突蛋白即S蛋白、包膜蛋白和膜蛋白。SARS-Co V-2能通过S蛋白识别靶细胞上人血管紧张素转换酶II(human angiotensin converting enzyme II,ACE2）进入细胞，遗传物质RNA利用宿主细胞的翻译系统完成蛋白质复制，并转录获得子代RNA[1,2,3]。人群对新冠病毒普遍易感，SARS-Co V-2的基因组结构与宿主的免疫功能密切相关，除了侵犯呼吸系统引起新型冠状病毒肺炎（COVID-19）等疾病外，还可引起胰腺损伤，最终可导致糖尿病的发生[4]。流行病学研究显示COVID-19与1型及2型糖尿病的发病密切相关[5]。英国报道了30名感染了新冠病毒的青少年，最后发展成1型糖尿病[6]。德国的一项研究发现新冠病毒流行期间较2018年和2019年同期，儿童及青少年1型糖尿病及糖尿病酮症发病率明显增多[7]。一项荟萃分析共纳入包括38149例青年人的17项研究，结果显示在新冠病毒流行的第一年，1型糖尿病的发病率较新冠病毒流行前明显增加，发病率比（IRR）为1.14[95%置信区间（CI):1.08～1.21]，新冠病毒流行的第二年1型糖尿病发病率更高，较新冠病毒流行前IRR为1.27(95%CI:1.18～1.37)[8]。美国的一项回顾性队列研究分析了新冠病毒流行期间小于18岁人群任何分型糖尿病（包括1型糖尿病、2型糖尿病和其他类型糖尿病）发病情况，结果显示感染新冠病毒组的糖尿病风险比未感染新冠病毒组高166%[风险比（HR):2.66,95%CI:1.98～3.56]，比新冠病毒流行之前急性呼吸道感染组高116%(HR:2.16,95%CI:1.64～2.86)[9]。我国香港的一项研究发现，感染新冠病毒的患者糖尿病（主要为2型糖尿病）的发病风险增高[HR:1.225(1.150～1.305)][10]。韩国一项匹配了性别、年龄等因素的对照研究发现，COVID-19急性期后发展为2型糖尿病的风险增加[11]。一项基于全基因组关联研究（GWAS）汇总数据的基因研究，通过基因相关性分析以及孟德尔随机化分析发现2型糖尿病与COVID-19之间存在互相影响，2型糖尿病与不同COVID-19结局之间存在高度的遗传基因重叠（遗传相关性为0.21～0.28），新冠病毒感染对2型糖尿病发病具有遗传基因责任[1.25(1.00～1.56）]，危重COVID-19[1.06(1.00～1.13）]和需住院的COVID-19[1.09(0.99～1.19）]与2型糖尿病风险增加相关，并认为2型糖尿病是COVID-19的后遗症[12]。可见新冠病毒感染可能与糖尿病发病存在直接或间接的关系，新冠病毒感染很可能导致新发糖尿病。本文通过文献复习，根据目前的研究，总结以下几种新冠病毒感染可能导致糖尿病发病的病理机制。

1、炎症免疫反应和细胞因子风暴

任何炎症反应都可以导致胰岛素抵抗和肝糖原分解增加，尤其是病毒感染，与糖尿病发病密切相关[13]。SARS-Co V-2通过ACE2等受体蛋白入侵宿主细胞并复制，诱发机体产生单核细胞免疫反应，产生大量干扰素类（IFNα、β、λ、γ等）炎症因子，以及肿瘤坏死因子（TNF-α）和白介素类（IL-1、IL-6、IL-7、IL-10）的促炎性细胞因子[14]。单核细胞免疫反应使宿主线粒体产生更多的糖酵解反应，糖酵解反应产生活性氧（ROS）和刺激缺氧诱导因子（HIF),ROS使HIF更加稳定，稳定的HIF进而产生更多的TNF-α、IL-1β、IL-6以及IFNα、β、λ，这种级联效应最终导致放大的炎症反应和细胞因子风暴（CS），大量炎症细胞浸润以及CS影响骨骼肌和肝脏的摄取葡萄糖功能，导致外周胰岛素抵抗[15]。ROS还可以激活肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）通路，导致胰岛素抵抗[16,17,18]。高水平的TNF-α、IL-6以及CS可以直接影响胰腺微血管，产生微血管血栓或者直接损伤胰腺β细胞的功能，导致胰岛素分泌障碍[14,19]。病毒感染产生大量的IFNγ可以激活自然杀伤细胞（NK），来抵御病毒入侵，但同时IFNγ和激活的NK细胞均可导致骨骼肌和脂肪组织摄取葡萄糖障碍，导致胰岛素抵抗[20,21]。另一方面，SARS-Co V-2感染引起炎症反应和CS可损伤胰腺使胰腺脂肪酶的释放增加，导致脂肪分解，释放大量不饱和脂肪酸，最终引发胰腺线粒体损伤以及类似于细胞因子的促炎介质的过量产生，进一步加重炎症反应，导致胰岛素抵抗和胰腺损伤[22,23]。综上，任何炎症和固有免疫的激活都可以导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍，新冠病毒感染侵犯宿主可以引起严重的全身炎症反应，以及防御性的固有免疫反应促进糖尿病发病。

2、结合并下调ACE2，激活RASS系统

SARS-Co V主要通过ACE2入侵宿主细胞，ACE2在人体的小肠、肾脏、心脏、睾丸、甲状腺高表达，在肺脏、肝脏、心血管、胰腺等组织中量表达，在血液、骨骼等中低表达，在胰腺组织中也有大量表达[24,25]。ACE2是导致胰岛素抵抗的关键分子结构，它可以将血管紧张素II(Ang-II）转化为Ang-(1-7)和Ang-(1-9)。Ang-II是RASS系统占主导作用的多肽，Ang-II使骨骼肌微血管收缩，骨骼肌血流量、血流速度下降，导致其摄取葡萄糖障碍，引起外周胰岛素抵抗[26,27]。Ang-II通过与其受体AT1结合减少葡萄糖转运蛋白4(GLUT4）表达量，抑制其向细胞膜的转运，阻碍胰岛素对葡萄糖的摄取作用，还可抑制Akt和糖原合成酶激酶3β丝氨酸的磷酸化，阻碍胰岛素对葡萄糖的摄取作用，产生外周胰岛素抵抗[28]。Ang-II诱导氧化应激压力，通过NADPH氧化酶诱导反应引发胰腺β细胞损伤，导致胰岛素分泌障碍[29]。Ang-II还具有重要的促进炎症活性，可以增加单核细胞的迁移和巨噬细胞的浸润，放大炎症反应，增加氧化压力，通过炎症反应机制引起胰岛素抵抗[30]。而Ang-(1-7)与受体Mas结合能促进胰岛素分泌，增加外周组织对胰岛素的敏感性，抑制胰岛素细胞凋亡，促进胰岛素信号转导，拮抗RASS系统，产生抗炎、抗氧化等作用[31,32,33]。SARS-Co V-2通过与胰腺细胞上ACE2受体的结合刺激胰腺细胞产生A崩解素和金属蛋白酶17(ADAM-17），它们可以使ACE2受体脱落[22]。因此，SARS-Co V-2结合ACE2，并下调胰腺细胞的ACE2表达，干扰ACE2的正常生理作用，使ACE2对Ang-II的转化作用减弱，Ang-II水平增加，Ang-(1-7)水平下降，激活RASS系统，并弱化Ang-(1-7)/Mas通路对RASS系统的拮抗作用，最终导致胰岛素抵抗，胰岛素分泌障碍，导致糖尿病发病。此外，SARS-Co V-2感染产生的ADAM-17可激活包括IL-6和TNF-α在内的促炎细胞因子的释放，进一步加重炎症反应，通过炎症反应，增加胰岛素抵抗风险[34]。

3、干扰胰岛素作用信号通路

胰岛素通过胰岛素受体（IR）结合，产生活化的胰岛素受体底物IRS1、IRS2，主要通过磷脂酰肌醇3/蛋白激酶B(PI3K/Akt）信号通路和细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号通路，最终促进葡萄糖进入肝脏、骨骼肌、白色脂肪等主要摄糖组织[35]。SARS-Co V-2感染除了可以激活RASS系统，抑制Akt丝氨酸磷酸化，产生的大量IL-6等炎性介质抑制肝脏细胞IRS1的酪氨酸磷酸化，或者上调脂肪细胞上细胞因子信号转导3抑制因子（SOCS3），抑制胰岛素作用产生的IR-β、IRS1、蛋白激酶B(PKB/Akt）、ERK1和ERK2的磷酸化，阻碍胰岛素在脂肪以及肝脏的信号转导[36]。SARS-Co V-2的RNA片段还可以激活PKR（双链RNA依赖的蛋白激酶）以及PKR样ER激酶（PERK），诱导IRS1丝氨酸磷酸化，下调胰岛素信号通路，使胰岛素在肝脏、骨骼肌、脂肪等组织的摄糖作用减弱，导致胰岛素抵抗[37,38,39]。由此可见，新冠病毒感染除了通过炎症反应，激活RASS干扰胰岛素信号转导通路，引起组织摄取葡萄糖障碍，其RNA片段可直接作用于胰岛素传导通路导致胰岛素抵抗，促进糖尿病的发病。

4、破坏胰腺内分泌腺及微脉管系统

SARS-Co V-2主要通过ACE2进入细胞，ACE2在人胰岛细胞中广泛表达，促炎性因子能够增加ACE2在人胰岛β细胞系的表达量，ACE2在胰腺微血管细胞中也有高表达[40]。我国学者在一例死于重症新冠病毒肺炎患者的胰腺腺泡组织中检测SARS-Co V-2的S蛋白和RNA冠状病毒颗粒，直接证实了新冠病毒可以入侵胰腺内分泌腺。结合临床中COVID-19患者血糖、糖化血红蛋白升高，葡萄糖刺激C肽释放能力下降以及胰腺组织包括CD36、GLUT2、IRS1、IRS2等参与胰岛功能调节和糖尿病发病的分子表达改变[41]，许多学者推断SARS-Co V-2可能通过与ACE2结合入侵胰腺的微脉管系统或胰腺导管，或者直接破坏胰岛β细胞，引起胰岛素分泌障碍，导致糖尿病的发生。但也有人质疑这一结论，有研究发现，ACE2在胰腺导管上皮和微血管中存在表达，而在胰腺内分泌细胞中表达量很低[42]。因此有学者认为，ACE2在有限的胰岛细胞亚型中表达，不足以导致胰腺损伤引起糖尿病的发生，SARS-Co V-2通过ACE2感染胰岛细胞不太可能是导致糖尿病的中枢机制[43]。但SARS-Co V-2不仅通过ACE2进入细胞内，跨膜蛋白酶2(TMPRSS2）、转铁蛋白受体（TFRC）、神经纤毛蛋白（NRP1）、弗林蛋白酶都已被证明可通过S蛋白信号传导，诱导胞膜融合以及合胞体形成，辅助SARS-Co V-2进入细胞，提高SARS-Co V-2进入细胞的效率[44,45,46,47]。一项研究通过检测ACE2、TMPRSS2、NRP1、TFRC以及弗林蛋白酶等在胰腺β细胞及α细胞内m RNA的转录量，评估胰腺两大主要细胞内这些共同受体基因表达情况，结果发现在胰腺β细胞及α细胞中ACE2、TMPRSS2的m RNA转录量很低，而NRP1、TFRC和弗林蛋白酶存在大量m RNA转录。ACE2和TMPRSS2在β细胞及α细胞内的蛋白表达量均很低，NRP1和TFRC在β细胞中存在大量蛋白表达，但胰腺细胞α内没有表达，由此推断SARS-Co V-2病毒能通过NRP1和TFRC直接感染胰腺β细胞，导致β细胞分泌功能障碍[48]。综上，SARS-Co V-2可能通过ACE2入侵并破坏胰腺微脉管系统，通过NRP1和TFRC直接破坏胰腺内分泌腺，诱导糖尿病发病。

5、激素及抗病毒药物的使用

糖皮质激素具有强大广泛的抗炎作用，全身性使用糖皮质激素可以通过调节细胞因子释放，抑制过度激活的免疫系统，减缓炎症介质引起的肺损伤，抑制中重型COVID-19患者发展为急性呼吸窘迫综合征[49]。一项回顾性分析共纳入了11项随机临床试验（RCT），共包括8075例COVID-19患者，使用糖皮质激素（主要为地塞米松，共2322例）的患者可以减少有创机械通气使用，明显增加无需机械通气天数，并降低全因死亡率[50]。激素作为治疗中重型新冠病毒感染的有效手段，被广泛应用于临床中。但另一方面糖皮质激素可以激活碳水化合物代谢基因，增加内源性葡萄糖的产生，抑制胰岛素信号通路，导致肝脏等器官胰岛素抵抗，还可以抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，并增加胰岛α细胞活动，增高血糖水平[51]。全身性使用糖皮质激素可能导致类固醇性糖尿病。虽然新冠肺炎治疗激素使用一般为短疗程、低剂量，但其对血糖的影响仍不可忽视。蛋白酶抑制剂奈玛特韦/利托那韦作为美国首个获批的口服新冠病毒治疗药物，经III期临床试验及RCT研究证实可以有效降低病毒载量，降低COVID-19的住院率及死亡风险，现在临床被广泛用于成人伴有进展为重症高风险因素的轻中度新型冠状病毒感染患者[52]。其成分利托那韦已经被证实具有升高血糖，导致新发糖尿病风险[53,54]。但目前并没有服用奈玛特韦/利托那韦导致血糖升高或糖尿病发病的报道，可能与利托那韦剂量较低或临床研究有限有关。有关使用奈玛特韦/利托那韦治疗新冠病毒感染是否会引起糖尿病，尚需要大样本的临床研究。

6、小结

新冠病毒流行期间的流行病学研究显示SARS-Co V-2感染与糖尿病发病之间有密切关系，SARS-Co V-2感染可能通过炎症免疫反应、干扰下调ACE2、激活RASS、破坏胰腺内分泌细胞及微脉管系统或者接受糖皮质激素和抗病毒治疗等机制抑制胰岛素分泌，导致胰岛素分泌障碍以及外周胰岛素抵抗。而这些机制之间相互影响、相互促进，共同作用导致糖尿病发病。但不是每个新冠病毒感染者都会发展为糖尿病，可能只有在那些有糖尿病倾向或者处于糖尿病前期的个体，中间出现新冠病毒感染，才最终发展为1型或2型糖尿病。

参考文献:

[1]王仁贵.新型冠状病毒感染的临床､病理与影像表现. CT理论与应用研究, 2023, 32(3):297-302.

[4]谭小春,曹莉,潘卫.新型冠状病毒感染与糖尿病的双向关系的研究进展.临床输血与检验, 2022, 24(4):532-538.

文章来源:崔晓燕,葛平.新型冠状病毒感染可能导致糖尿病的机制探讨[J].中国医药生物技术,2024,19(02):169-173.