自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia,AIHA）是由于B淋巴细胞功能亢进后产生的大量自身抗体和/或补体吸附在红细胞上，导致红细胞在抗原抗体反应后迅速裂解而发生的贫血。AIHA分为原发性和继发性，继发性AIHA多伴有免疫相关疾病和淋巴增殖性疾病，以及白血病、胸腺瘤和结肠癌等[1,2,3,4]。淋巴瘤是起源于淋巴结或淋巴组织的实体血液肿瘤，其病因和发病机制仍不清楚，可能与病毒感染、基因突变、辐射和化学物质暴露以及自身免疫性疾病多种因素有关[5]。AIHA和淋巴瘤之间关系密切，患有AIHA的患者淋巴瘤发病风险增高，同时淋巴瘤患者易合并AIHA[6]。淋巴瘤并发AIHA虽发病率低，但临床表现大多符合急危重症，且易漏诊或误诊。AIHA可以出现在淋巴瘤诊断之前、期间或之后，但多数出现在淋巴瘤诊断之后[7]。淋巴瘤并发AIHA原因尚不明确，目前认为AIHA与淋巴瘤皆属于免疫性疾病，可能是由于红细胞及淋巴组织被免疫反应损害所致[8]。然而，AIHA对淋巴瘤患者的疗效及预后等影响，目前还缺乏大宗病例报道。因此，进一步明确淋巴瘤合并AIHA患者的临床特点及预后因素，有助于我们更深入地认识淋巴瘤，并对具有高风险向淋巴瘤转化的AIHA患者尽早予以积极有效的干预措施。我们回顾性分析了18例淋巴瘤合并AIHA患者的临床、实验室和病理特征，并与对照队列相比，探寻患者疗效预后的相关因素，以期为临床提供借鉴和参考。

1、资料与方法

1.1 资料

回顾性分析2011年1月至2023年7月在徐州医科大学附属医院血液科治疗的18例淋巴瘤合并AIHA患者的临床资料。纳入及诊断标准：（1）淋巴瘤患者的诊断均由组织病理证实；（2)AIHA诊断：直接抗人球蛋白试验（direct antiglobulin test,DAT）阳性，血红蛋白下降、网织红细胞增多和间接胆红素升高，均符合国际分类标准[9];(3）对照组患者为均未并发AIHA的淋巴瘤患者；（4）治疗前均完善血清学检查（血常规、血沉、凝血功能、肝功能、肾功能、电解质），并符合入组条件。排除标准：（1）治疗前未进行血清学检查的患者；（2）合并细菌性感染、丙型病毒性肝炎及人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）等病毒感染；（3）临床资料不完整。本研究获得医院伦理委员会支持（伦理号：L20210226233），所有患者均提供纸质书面知情同意书。

1.2 指标

患者临床特征包括：性别、年龄、临床分期、分组、是否有B症状，AIHA与淋巴瘤发病时间间隔，治疗方案，疗效及生存状况。

患者实验室指标包括：病理、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）、血沉（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、C-反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、国际预后指数（International Prognostic Index,IPI）评分、免疫球蛋白、EBV-DNA等。

1.3 疗效评价

采用正电子放射断层扫描（positron emission tomography/computed tomography,PET-CT）和（或）增强CT进行疗效评价，参照Lugano疗效评价标准，疗效分为完全缓解（complete response,CR）、部分缓解（partial response,PR）、疾病稳定（stable disease,SD）和疾病进展（progression disease,PD）。

1.4 随访

采用电话及病历随访方式，随访截止日期为2023年7月31日，根据随访结果确定患者的总生存期（overall survival,OS）及无进展生存期（progression-free survival,PFS),OS定义为从疾病确诊至任何原因导致死亡的时间或随访截止时间；PFS是指从疾病确诊至PD或复发或任何原因导致死亡的时间或随访截止时间。

1.5 统计学方法

使用SPSS 25.0统计学软件，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，多因素分析采用Cox比例风险模型分析预后因素，P<0.05时有统计学意义。分类数据采用卡方检验，当样本小于40，列联表中存在理论空格理论频数<1，或超过1/5的理论空格频数<5时，采用Fisher确切概率法。

2、结果

2.1 一般资料

12例男性和6例女性淋巴瘤合并AIHA患者的中位年龄为61岁（范围为36～81岁），表1列出了这些患者的一般特征并与对照组相对比的数据。18例患者中，Ann Arbor分期为Ⅱ期4例，Ⅲ期8例，Ⅳ期6例。根据免疫表型来源不同，B细胞淋巴瘤14例，T细胞淋巴瘤4例。在随机选取的对照组20例患者（无AIHA的淋巴瘤）中：非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL)18例，其中B细胞淋巴瘤16例，T细胞淋巴瘤2例；霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma,HL)2例，均为结节硬化型。AIHA的发生与否在淋巴瘤的类型及分期间的差异无统计学意义（P=0.417、P=0.561）。性别，EBV是否阳性，Ig A、Ig M是否升高对淋巴瘤患者是否合并AIHA无统计学意义（P=0.342、P=0.175、P=0.711、P=0.110）。LDH是否大于400 U/L,CRP及ESR水平等因素在两组间比较同样没有统计学意义（P=0.117、P=0.157、P=0.246）。但Ig G是否升高对淋巴瘤患者是否合并AIHA有统计学意义（P=0.042）。依据患者IPI评分，进行危险度分层，其中4例患者为低危/低中危组（≤2分），14例患者为高中危/高危组（3～5分），IPI评分高低对淋巴瘤患者是否合并AIHA有统计学意义（P=0.011）。  

表1 合并AIHA患者及非AIHA淋巴瘤患者临床特征分析 

2.2 临床特征

18例患者AIHA抗体类型皆为温抗体型，其中Ig G型4例，补体C3型5例，Ig G+补体C3型7例，2例患者类型未定。在12例患者中，AIHA的诊断先于淋巴瘤，而在6例患者中，AIHA发生在淋巴瘤诊断时或病程中。18例患者中6例患者出现骨髓侵犯，11例患者伴随B症状，见表2。

2.3 治疗情况及疗效

表3描述了18例患者的治疗特征，本研究诊断AIHA在淋巴瘤之前的12例患者（例1、2、5、6、7、8、10、11、12、13、14、17），按AIHA治疗指南给予糖皮质激素等治疗，AIHA病情好转。12例患者在并发淋巴瘤后，其中3例（例2、5、12）患者化疗后出现病情进展而死亡；l例患者（例6）予以RP(rituximab,prednisone，利妥昔单抗、泼尼松）方案治疗后效果不佳放弃治疗；2例（例14、17）患者因病情危重无法进行淋巴瘤化疗，住院期间已死亡；6例（例1、7、8、10、11、13）截止随访日期时仍在治疗中。同时诊断淋巴瘤和AIHA的1例患者（例9）予以CHOP(cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,and prednisone，环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）方案，后改为CMOP(cyclophosphamide,mitoxantrone,vincristine,and prednisone，环磷酰胺、米托蒽醌、长春新碱和泼尼松）方案化疗，在截止随访日期时仍在治疗中。先诊断为淋巴瘤的5例患者，其中1例（例3）先后予以FCM(fludarabine,cyclophosphamide,mitoxantrone，氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌）、CHOP化疗方案后失访，1例患者（例4）先后进行COP(cyclophosphamide,vincristine,and prednisolone，环磷酰胺、长春新碱和泼尼松龙）、R-CHOP(rituximab-CHOP，利妥昔单抗-CHOP）方案化疗后出现病情进展而死亡，1例患者（例15）进行CHOP方案化疗后出现病情进展而死亡，1例（例16）因病情危重未进行原发病化疗，1例患者（例18）予以mini-CHOP方案化疗，在截止随访日期时仍在治疗中。  

表2 18例淋巴瘤合并AIHA患者的具体亚型和实验室检查结果  

表3 18例淋巴瘤合并AIHA患者的治疗方案及生存情况  

2.4 生存分析

利用ROC曲线分析出LDH最佳截断值为400 U/L(P=0.002）后，对其进行分组并利用Kaplan-Meier法进行生存分析发现：LDH>400 U/L、患者性别为女性以及IPI评分为高中危/高危组（3～5分）是影响OS的不利预后因素（P分别为0.009、0.015、0.047）（见图1A、1C、1E）。而对ESR(P=0.711，图1G）、CRP(P=0.291，图1I）、Ig G水平（P=0.140，图1K）及有无B症状（P=0.228，图1M）分析显示无统计学意义。患者性别为女性同时是影响PFS的不利预后因素（P=0.013，图1D），而对LDH(P=0.176，图1B）、IPI评分（P=0.718，图1F）、ESR(P=0.362，图1H）、CRP(P=0.745，图1J）、Ig G水平（P=0.601，图1L）及有无B症状（P=0.690，图1N）分析显示无统计学意义。利用Cox回归进行多因素分析对OS和PFS的影响：LDH升高时，患者的OS明显缩短，而PFS无影响（表4）。

18例患者中位随访时间44个月，2年OS率为50%（图2A),2年PFS率为62.9%（图2B）。淋巴瘤发生在AIHA之前以及同时发生的6例患者2年OS率为50%（图2C),2年PFS率为66.7%（图2D）；淋巴瘤发生在AIHA之后的12例患者的2年OS率为50%（图2E),2年PFS率为58.9%（图2F）。

3、讨论

淋巴瘤患者易合并AIHA，继发性AIHA约50%的患者原发病为淋巴系统肿瘤[7]。有研究证实NHL并发AIHA的概率为1.0%～6.2%[10,11],HL为0.19%～4.20%[12]。且由于诊断AIHA后糖皮质激素的应用，可能干扰了淋巴瘤的进程，导致延误或错过原发病的诊断。肿瘤负荷如果增加，溶血表现也会加重，而随淋巴瘤病情的缓解AIHA亦可缓解。原发性AIHA大多数起病较隐袭，患者诊断为AIHA后淋巴瘤发病风险会较普通人群增高。与稳定期相比，AIHA更容易出现在疾病进展期或复发时，淋巴瘤临床分期以Ⅲ～Ⅳ期为主，或存在结外病变[13]。本研究中Ⅲ～Ⅳ期患者共14例（77.8%），同时发现淋巴瘤患者IPI评分为高中危/高危（3～5分）时，更容易发生AIHA(P=0.011），与上述说法相符。在国外一项研究中[6]，淋巴瘤合并AIHA患者女性的比例明显较高（P=0.005），而本研究女性仅有6例，男性12例，与上述研究不一致，这也可能因为样本量较少等原因导致。

图1 各临床因素：如LDH(A,B）、性别（C,D）、IPI评分（E,F）、ESR(G,H）、CRP(I,J）、有无B症状（K,L）、Ig G(M,N）对生存的影响    

表4 影响18例患者OS和PFS的多因素分析  

淋巴瘤合并AIHA的类型多为温抗体型[6]，本研究中18例患者皆为温抗体型，与上述文献报道相一致。淋巴瘤伴发AIHA的发病机制目前并不十分明确，长期慢性抗原刺激是重要机制之一，AIHA患者血清单克隆免疫球蛋白比例显著升高，可能增加淋巴瘤的发生率。淋巴瘤患者通过免疫耐受机制缺陷；基因异常、病毒感染和（或）其他原因激活自身克隆反应；Fas/Fas L及其他途径凋亡异常，致免疫球蛋白和T细胞受体基因重排等原因可能导致自身抗体的产生，从而并发AIHA。与非AIHA患者相比，AIHA患者免疫球蛋白的比例显著增高（8%vs.25%;P=0.03），其中31%患者血清Ig G升高，25%患者血清Ig M升高[6]。可能由于淋巴瘤通过产生白细胞介素6等细胞因子，促进B细胞及浆细胞的增殖引起高球蛋白血症，促进AIHA发生[14,15]。本研究，仅提示Ig G升高对淋巴瘤患者是否合并AIHA有统计学意义（P=0.042），而AIHA组患者Ig A、Ig M升高较非AIHA组多，但差异并不显著。可能是由于本研究样本量较少导致。

AIHA几乎可以发生在所有类型的NHL中，在HL中，以混合细胞型霍奇金淋巴瘤为主[16]，我们的研究主要包括DLBCL、MZL、AITL、MALT和PTCL患者，其中DLBCL的发生率最高。有研究者认为T细胞淋巴瘤患者相比较B细胞淋巴瘤患者可能更容易发生AIHA[17]。因为T细胞淋巴瘤尤其是AITL的一些生物学特性，比如炎症细胞背景与AIHA相关。而本研究B细胞淋巴瘤患者14例，T细胞淋巴瘤患者只有4例，与上述研究不符，这可能是由于本研究样本量较少，存在相对误差，后续还需要扩充病例数继续研究。

目前国内外很少有淋巴瘤合并AIHA患者预后指标的报道，本研究对各实验室指标进KaplanMeier分析发现：LDH>400 U/L(P=0.009）、性别为女性（P=0.015）、IPI评分为高中危/高危（3～5分）（P=0.047）为影响OS的不利预后因素；同时性别为女性是影响PFS的不利预后因素。18例患者中位随访时间44个月，2年OS率为50%,2年PFS率为62.9%，总体预后较差。淋巴瘤发生在AIHA之前患者及发生在AIHA之后患者的2年OS率同样为50%，无显著差异。2年PFS率分别为66.7%、58.9%，淋巴瘤发生在AIHA之前患者的PFS率略高于淋巴瘤发生在AIHA之后患者，说明淋巴瘤发生在AIHA之前的患者比发生在AIHA之后的患者预后相对较好，提示临床应对具有高风险向淋巴瘤转化的AIHA患者尽早予以积极有效的干预措施，警惕淋巴瘤发生并尽早诊断治疗，提高预后。国内外不少研究表明AIHA分型对淋巴瘤合并AIHA患者预后相关，在一项16例AIHA合并NHL患者的研究中发现[16]，温抗体型AIHA的7例患者中有6例存活，平均OS大于2个月，而冷抗体型AIHA患者9例仅有1例存活，这表明淋巴瘤合并温抗体型AIHA的患者预后相对较好。本研究无冷抗体型AIHA的患者，无法比较AIHA分型的预后差异，仍需扩展样本量进一步探讨研究。

淋巴瘤合并AIHA患者的治疗尚无明确方案。如果两者同时确诊，通过化疗进行淋巴瘤治疗可以同时控制两者的进展[18,19,20]。利妥昔单抗联合化疗似乎被认为是一线方案，尤其在冷抗体型AIHA患者中，可增加缓解率、延长PFS和OS、降低复发率[20]。而本研究中无冷抗体型AIHA患者，因此无法判断其疗效。一项NHL合并AIHA患者对治疗反应敏感性的研究中[21],2例AITL患者采用多种化疗方案（含激素或丙种球蛋白）均未能很好地改善其预后，其中1例因治疗效果不佳终止治疗，平均生存期8.5个月。因此研究者认为T细胞淋巴瘤侵袭性较高，若合并AIHA，即使采用多种含激素的化疗方案治疗，其预后亦无明显改善。目前淋巴瘤合并AIHA患者的治疗效果并不令人满意，仍需要探索新的方法。在我们的队列中，选择化疗方案的13例患者中只有5例达到CR。有研究认为[22]，在没有其他更好治疗方案的情况下，淋巴瘤合并AIHA患者可以考虑给予适当的糖皮质激素进行治疗。针对这些患者设计更个体化的化疗方案也非常重要。

综上所述，研究回顾性分析了18例淋巴瘤合并AIHA患者临床、实验室和病理特征，并与对照队列相比，探寻与患者疗效预后的相关因素，尽管本研究病例数较少，但淋巴瘤患者Ig G水平升高、IPI评分为高中危/高危时，需警惕AIHA的发生。淋巴瘤合并AIHA时，若LDH升高大于400 U/L，则提示患者预后较差；女性患者预后要差于男性患者。淋巴瘤合并AIHA疾病进展快，总体预后较差，其治疗策略有待进一步探讨研究。

基金资助:国家自然科学基金项目(82170187);江苏省“六个一工程”拔尖人才科研项目(LGY2018084);

文章来源:丁华,朱锋.自身免疫性溶血性贫血合并淋巴瘤的临床特点及预后因素[J].循证医学,2024,24(01):51-59.