首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 血液肿瘤论文 > 在血液肿瘤治疗中节拍化疗的应用研究

在血液肿瘤治疗中节拍化疗的应用研究

2020-01-15 184 上传者：管理员

摘要：现阶段血液肿瘤治疗中采用最大耐受剂量(MTD)作为一线治疗方法，但是很多患者因为不良反应重、医疗价格高和强制停药间期极易恶化反复等原因会放弃治疗。怎么才能使血液肿瘤患者的生存率和生存质量得到提高是个有待攻克的重要课题。分子靶向治疗疗效显著，但受限于高额的医疗费用。Kerbel等于2002年提出了节拍化疗(MCT)的概念，即持续低剂量化疗(LDM)，给药频率为不间断或高频率(每周1—3次)给药，给药剂量约为常规剂量的1/10—1/3，本文综述了MCT在血液肿瘤治疗中的应用。

关键词：
抗肿瘤内皮细胞
节拍化疗
血液肿瘤
骨髓增生异常
加入收藏

一、节拍化疗的理论基础

1．抗肿瘤内皮细胞和循环内皮祖细胞

肿瘤的生长和转移离不开丰富的血液供应，因此在癌细胞丰富的部位常会有大量新生毛细血管形成。然而传统的化疗药物一般为细胞毒性物质，通过干扰遗传物质的复制或蛋白质的合成达到抗肿瘤的作用。因而对分裂活跃的肿瘤细胞作用较大且不具有特异性旧J。由于肿瘤内皮细胞的分裂率相对于肿瘤细胞来说较低，因此抗肿瘤内皮细胞和循环内皮祖细胞不显著。

低剂量高频率的给药方式将靶标从杀死肿瘤细胞转换到从功能上损害肿瘤内皮细胞和循环内皮祖细胞，通过抗血管生成导致肿瘤休眠。MCT作用的可能机制包括两种：一种是激活、分化的内皮细胞及循环内皮祖细胞对低剂量化疗具有本质敏感性，MCT可以直接杀死；另一种是MCT在某些细胞中诱导内源性血管生成抑制剂表达增加(如血小板反应蛋白)，从而促进内皮细胞凋亡，间接发挥作用。由于MCT采用密集给药的方式，其抑制新生血管的作用有持续性。

2．对生物交流进行重编程(anakoinosis)

近期有研究者提出MCT的主要目的是用低剂量对多样化的肿瘤系统交流进行重编程，通过改变肿瘤微环境中调节因子的质和量，重复地诱导化学难治性肿瘤的生物学行为，并且可以根据肿瘤系统的靶向通信工具对肿瘤进行重新描述和分类。从肿瘤标志正常化的角度如免疫反应和血管生成可以更好地理解MCT作为促凋亡诱导剂起作用的本质。不同剂量引发不同凋亡途径，即剂量决定细胞凋亡时间和类型，而不是程度。重编程式的MCT对癌症微环境的影响可能解释了生物体内的DNA损伤应答机制具有抗肿瘤倾向的现象。

二、节拍化疗的应用优势

1．作用方式温和

从目前较为认同的机制来看，MCT调节肿瘤微环境、减少肿瘤血供的作用方式较为温和。经过一些动物实验和临床病例回顾性分析，发现MCT无明显骨髓毒性，没有严重的脱发、恶心或呕吐等不良反应，因此MCT意味着更好的耐受性，可作为常规化疗不敏感和(或)复发患者的治疗方法，也为因体力不支、状态不佳等因素不宜接受常规化疔的患者提供了新思路。由于并没有直接针对肿瘤细胞起作用，少有耐药现象，可用于常规化疗后耐药患者。

2．药物选择多样化

药物选择现在主要依赖于细胞共同的转录调节机制，在较小程度上依赖于肿瘤的组织学分类。。因此在MCT治疗时药物选择与肿瘤类型并不完全相关，可将化疗药物与其他调节活性药物组合，如表观遗传修饰剂、环氧化酶(COX)一2抑制剂，使治疗多样化、个体化，甚至使病情完全缓解。MCT联合抗血管生成药物如血管内皮生长因子(VEGF)抗体或VEGF受体-2可显著提高疗效。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂与噻唑烷二酮联合应用有很好的治疗效果。临床前基础实验和临床证据表明，他汀类药物和BH3模拟物联合治疗血液肿瘤具有前瞻性。Flanagan已提议将含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)抑制剂作为佐剂防止肿瘤再增殖。

三、在血液肿瘤中的应用

1．在骨髓增生异常综合征治疗中的应用

在骨髓增生综合征(MDS)中，常规化疗药物均有很好的疗效。Buckstein等的一项前瞻性Ⅱ期研究结果显示，MCT后循环内皮细胞的瞬时峰值下降到基线以下且患者总体生存率提高，即MCT可通过抗血管生成作用增强美法仑和利那度胺在MDS中的疗效。Almeida等引的一项临床Ⅲ期研究结果显示，使用来那度胺治疗患有低风险MDS的患者较为安全，并且治疗的不良反应发生与进展可预测，患者的依从性也有所提高。Ye等引通过对伴有难治性贫血和高水平原始细胞的MDS患者研究发现，正式MCT前加用地西他滨可提升伊达比星联合应用阿糖胞苷或阿克拉霉素联合应用阿糖胞苷的疗效。因此，MCT可以增强药物作用并使治疗过程更加安全可靠。

2．在白血病治疗中的应用

近来研究数据表明，内皮细胞可以增强白血病母细胞的存活和增殖能力，并介导急性髓性白血病(AML)中的化疗耐药性，因此MCT抗血管内皮细胞生成的优势在白血病治疗中显得尤为突出。另外，活性氧(ROS)和自由基参与了白血病发生发展及耐药无效等诸多环节，特别是对于难治性或复发性肿瘤的病例更是一个重要靶点，因此联合使用抗氧化剂可以减轻白血病的进展圆j。国外文献报道老年AML患者经过常规剂量化疗完全缓解之后再采用可以更有效地清除表观因子突变。Liu等报道了1例CD4一/CD8一侵袭性大颗粒T淋巴细胞白血病的老年患者，经强化治疗导致中枢神经系统受累后改用MCT。患者治疗反应良好且8个月内无复发。因此，MCT对于白血病患者，尤其是老年白血病患者具有巨大优势。

3．在淋巴瘤治疗中的应用

MCT与标准化疗比较，对于难治性/复发性淋巴瘤，无论毒性、疗效还是预后，MCT组更好。Zeng等将复发或难治性NHL患者随机分为接受MCT(强的松、依托泊苷、环磷酰胺)的试验组和接受常规挽救化疗的对照组，结果表明患者血清循环内皮细胞(CECs)和VEGF水平显著降低，治疗总有效率和疾病控制率更高且耐受性更好。LopezAventfn等对患有两种恶性真菌病和两种Sezary综合征的4例老年皮肤T细胞淋巴瘤患者分析发现，MCT可使病情得到有效控制，患者的生存体验也更好。Andre等选取了57例符合条件的急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿，按MCT的用量进行维持治疗，观察到整个维持期内皮微粒和内皮祖细胞计数显著降低。在老年未发作患者中也具有良好的耐受性，且血液学不良反应温和，易于控制悼7。281。因此，MCT方案对不同年龄段患者均有很好的适用性。

4．在多发性骨髓瘤(MM)治疗中的应用

环磷酰胺作为传统化疗药物在MM治疗中具有重要地位。环磷酰胺联用泼尼松(CP)联合MCT具有很高的研究热度。Reece等旧1将32例患者按剂量梯度分为3组给予来那度胺、环磷酰胺和泼尼松，发现其中联合化疗方法对复发或难治性MM有效，且存活率与p：一微球蛋白水平相关。Reece等∞叫应用环磷酰胺、硼替佐米和泼尼松/地塞米松节拍方案治疗复发或难治性MM。临床数据显示该方案多累及周围神经系统，但毒性较轻，无再次原发性肿瘤。因此MM对MCT的CP方案有较好的反应性。

四、节拍化疗的应用局限性

1．没有确切的生物标志物指导治疗

目前公认MCT有抗血管生成作用，相关血管内皮抑制因子水平有变化，因此，Kim等。3川通过初步研究认为肿瘤内皮细胞可以作为一种生物标志物。这对治疗是一个很好的启发，但是并没有证实存在确切量效关系的生物标志物指导治疗。因此，筛选出不同治疗阶段高灵敏度和高特异性的分子标记，最终实现动态调整化疗药物使用剂量已成为进一步发展MCT的重要问题。

2．确定个体化剂量的困难

即使关于MCT的治疗方案有很多探索，但是目前为止还没有关于使用剂量和使用频率的统一标准，因此治疗往往存在经验性。在治疗中，我们常缺乏个体化治疗的意识。有研究造模并结合临床证据发现，剂量选择应与肿瘤生长率相关并且应当综合考虑药物浓度与给药密度使化疗总剂量达到阶段性最大化。因此，扁平化给药并不能在每例患者身上都很好地达到治疗效果，而如何确定个体化剂量是待解决的一个问题。通过试验性治疗摸索合适的用药剂量不失为一种方法。

3．抗肿瘤作用的延迟开始

从目前已有的临床研究成果来看，MCT可以改善患者的无病生存期，尤其针对难治性、复发性的恶性肿瘤患者。MCT被认为有可能成为晚期肿瘤患者维持治疗方案中的主流模式。这是由于MCT抗肿瘤作用靶标主要在内皮细胞，因此不如直接具有杀细胞作用的方案起效快，常常需要一段时间之后才有较好的效果，对于急性发作期患者一般不推荐使用。

五、节拍化疗在血液肿瘤应用的展望

MCT作为一种新兴的化疗方法，其在临床应用方面的价值不容小觑。MCT对复发性、难治性或难以耐受常规化疗方法的患者有延长生存时间、提高生存质量的作用，具有很高的性价比。相比MTD和分子靶向治疗方案，MCT在一定程度上减轻了患者家庭和社会的经济负担。MCT的不良反应较弱，在治疗过程中避免了强制停药间期极易恶化反复的问题。由于药物剂量低，在治疗过程中给患者带去的痛苦较小，甚至部分缓解了肿瘤快速增殖带来的骨痛等症状，患者的生活质量有所提高。

然而，单独使用节拍治疗可能是不够的。目前认为将MCT与MTD或分子靶向药物结合更有益，多联药物联合化疗比单独用药更有益。关于MCT毒副作用的不良反应还没有定量和广泛认可的研究，从毒性累积角度来看，毒副作用虽然可能会延迟，但也可能是显著的关于MCT是否还有其他机理，如MCT是否能通过减缓肿瘤耐药克隆演化来延长某些患者的生存期，也是一直在研究的热点，其相关药理学实验有待补充和完善。

武天之,周芙玲.节拍化疗在血液肿瘤中的应用[J].临床内科杂志,2019,36(5):300-302.