
摘要:核输出蛋白是细胞核质运输中的重要蛋白。核输出蛋白1(export protein 1,XPO1)可介导包括p53在内的多种肿瘤抑制蛋白以及细胞周期调节蛋白的转运。抑制XPO1的转运功能可影响细胞增殖、分化、凋亡等过程,达到抗肿瘤目的。本文就核输出蛋白抑制剂在血液肿瘤常见基因突变和部分常用抗肿瘤药物耐药性方面的研究展开综述,探讨核输出蛋白抑制剂在血液肿瘤以及更多领域的应用。
核输出蛋白1(export protein 1,XPO1),又称染色体区域维持蛋白1,属于核糖体蛋白的Importin-β超家族,可向细胞质内转运至少221个含有富亮氨酸疏水核输出信号 (NES)的蛋白质及部分核RNA,其主要通过NES结合结构域识别并结合被转运货物分子中的碱性富残基核定位信号(NLS)和NES的特定氨基酸序列形成货物-XPO1-RanGTP复合体,该复合体通过核膜上负责跨膜运输的核孔复合体(nuclear pore complex, NPC)扩散进入细胞质,之后GTP激活蛋白等与复合体相互作用将RanGTP水解为RanGDP,同时该复合体裂解,随之被转运的货物分子被释放到细胞质中,XPO1及RanGDP则通过NPC扩散回到细胞核,完成一次物质转运[1](见图1)。含有NES的包括p21、p27、p53、RB1、FOXO1和Cyclin B1/D1在内的多种肿瘤抑制蛋白(tumor suppressor proteins, TSPs)和细胞周期调节蛋白均经由XPO1向细胞质输出。抑制XPO1的表达可影响癌细胞的增殖、存活、黏附及转移等过程,达到抗肿瘤及抗耐药的目的。有临床前研究[2]显示,XPO1抑制剂对包括胰腺癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌及尤文肉瘤在内的实体肿瘤细胞生长产生一定的抑制作用,且与常规化疗方案联合用药后可产生不错的疗效。而在血液肿瘤领域,XPO1抑制剂在单药治疗以及与目前方案联合治疗方面均体现出一定的疗效,并已进入多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤的临床非一线治疗,但在髓系白血病和骨髓增生异常综合征方面没有明显进展。本文就核输出蛋白抑制剂在血液肿瘤常见基因突变和部分常用抗肿瘤药物耐药性方面的研究展开综述,探讨核输出蛋白抑制剂在血液肿瘤以及更多领域的应用。
图1 XPO1的NES结合结构域示意图及正常转运模式图
1、XPO1抑制剂概述
上世纪90年代研制的Leptomycin B是第一种进行临床试验的核输出蛋白抑制剂,Leptomycin B属于瘦霉素家族的天然产物,其主要作用机制是与XPO1的NES结合结构域中的半胱氨酸残基528(Cys528)共价结合,阻止了XPO1与NES信号结合形成货物-XPO1-RanGTP复合物,从而抑制含有NES的蛋白质及其他小分子物质的核输出过程。但因Leptomycin B存在一个长的聚酮链和一个α,β-不饱和内酯环,二者与Cys528结合后,XPO1的三个碱性残基介导了α,β-内酯环的水解,阻止了Leptomycin B从XPO1富亮氨酸结合结构域中的Cys528上解耦联,使得该结合过程不可逆,进而不可逆转地阻止恶性肿瘤细胞和正常细胞的核输出过程,导致I期临床试验中出现了与剂量无关的严重胃肠道不良反应,最后终止了进一步的研究。然而初代XPO1抑制剂这种通过掩盖NES信号域来抑制核输出蛋白的机制指导了新一代XPO1抑制剂的研发[3]。在基于共识诱导配合对接(cIFD)结构的新一代药物研发思路的指导下,研究人员将药物与XPO1的NES域中的结合作用点数尽可能地减少,研发了一系列口服的小分子可逆结合的高选择性XPO1抑制剂,如KPT-185、KPT-251、KPT-276、KPT-330(Selinexor)、KPT-8602(Eltanexor)和 KPT-335(Verdinexor),这些抑制剂与XPO1的NES结合域中的Cys528共价相互作用。然而,这类高选择性化合物的可水解烯酮基团与远离XPO1碱基残基的区域结合,使这些药物成为缓慢可逆抑制剂,这有助于更好的体内耐受性。该类小分子化合物的可逆性结合特性可在抑制恶性肿瘤细胞核输出过程的同时保留正常细胞的功能,大大降低毒性反应的发生[4]。第一代XPO1抑制剂Selinexor已经被FDA批准进入了复发/难治多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)的二线治疗和弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)的三线治疗中[5],但因其具有一定的中枢神经毒性而遭到质疑。二代XPO1抑制剂Eltanexor在Selinexor基础之上改善了在中枢神经系统的渗透性和胃肠道毒副反应[6,7],可能会表现出更好的安全性以及更大的应用范围,已有研究显示Eltanexor在治疗巨细胞病毒感染中显示出了不可忽视的潜力[8]。但XPO1抑制剂在骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)和急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)中的应用仍处于临床试验阶段,就目前而言,联合用药体现出了更好的疗效[9]。
2、XPO1抑制剂在血液肿瘤常见突变中的作用
2.1 XPO1抑制剂与TP53突变
TP53是一种强大的肿瘤抑制基因,在发现DNA受损后,p53蛋白会延迟细胞周期来修复损伤,或在DNA受损严重时直接诱导细胞凋亡。同时TP53也是血液恶性肿瘤中常见的突变基因,TP53突变可使其指导合成的p53蛋白失去诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞分裂的能力,常与预后不良相关,该突变包括杂合突变及纯合突变,其中TP53杂合子突变可产生部分尚存功能的野生型p53蛋白。目前p53-MDM2通路也是研究热点之一,MDM2(mousedouble minute 2)是p53的关键负调节因子,在肿瘤中高表达,对肿瘤的发生和发展起到重要的作用。MDM2不仅可与p53结合后抑制其肿瘤抑制功能,标记p53使其被蛋白酶体降解,还可以通过E3泛素连接酶激活p53中的核输出信号-NES,由恶性肿瘤高表达的XPO1识别p53的NES并将其由细胞核输出至细胞质,这一机制使得包括野生型在内的p53蛋白被异常的隔离在细胞质中[10]。XPO1可同时转运p53和MDM2,在一项包括511例新诊断AML患者的临床研究表明,XPO1抑制剂(Selinexor)与MDM2抑制剂(Milademetan)可发挥协同作用使p53蛋白大量积聚于细胞核中,同时XPO1抑制剂可重新激活该蛋白,从而诱导AML细胞的凋亡[11]。一项国内学者[12]的研究也证实Selinexor与阿扎胞苷发挥协同作用抑制MDS细胞增殖,并使大量p53积累在细胞核中产生肿瘤抑制作用。XPO1抑制剂通过与其他靶向药物联合用药抑制了MDM2的表达,保留并重新激活了肿瘤细胞核中野生型p53蛋白介导的阻止细胞分化或诱导细胞凋亡通路,达到抗肿瘤目的(图2),但是该机制仅限于可产生野生型p53蛋白的TP53杂合突变,对于均为突变型p53蛋白的TP53纯合突变来说没有意义。通过将尚存功能的野生型p53保留在细胞核内,用来弥补TP53杂合突变所致的突变型p53蛋白功能失活,促进肿瘤细胞凋亡或细胞周期停滞。这对于包括血液肿瘤在内的各类非TP53纯和突变的肿瘤治疗都将是一个全新的思路。
图2 XPO1抑制剂调节p53蛋白核输出模式图
2.2 XPO1抑制剂与NPM1突变
NPM1是AML中的常见突变基因,总体预后良好[13]。在NPM1中,W288或W290 C末端残基发生插入突变,从而导致蛋白转录过程中的移位,该移位将NLS(核定位信号)替换为NES。突变的NPM1(NPM1c)及与其共同运输的主转录因子PU.1经XPO1转运到细胞质。细胞核中PU.1的缺失使得核转录合作基因CEBPA和RUNX1成为共同抑制物,从而不再激活对于单核细胞分化非常重要的下游基因。XPO1抑制剂可将NPM1/PU.1保留在细胞核内,从而激活下游基因,指导单核细胞分化[14]。此外,NPM1c介导的同源基因HOX/Meis1的表达也可以使细胞维持在幼稚原始状态。一项I期试验证实了Selinexor作为单药治疗复发/难治性 AML的安全性[15],但在95例AML患者队列中,只有1/5的NPM1突变的患者获得了完全缓解(CR)。一项Selinexor联合7+3方案治疗复发/难治性 AML患者的II期研究(n=42)中,4例NPM1突变患者中有3例达到CR[16]。XPO1抑制剂既可以单药治疗,也可以与降低HOX/Meis1表达的menin/KMT2A抑制剂联合使用,为NPM1突变的AML患者提供了多种靶向治疗方案[17]。NPM1突变在急性髓系白血病预后分层中属于预后良好,但在合并有如高白细胞计数、中枢神经系统白血病及预后不良的遗传学改变等预后不良因素后仍可视作预后不良。XPO1抑制剂可通过保留细胞核内部分转录因子的完整性来指导细胞的进一步分化成熟,也可以减少NPM1突变进入细胞质后介导其同源基因所指导的幼稚细胞状态,该类机制可能在高原始细胞比例白血病的治疗中发挥一定辅助作用。
2.3 XPO1抑制剂与BCL-2
BCL-2常在一系列血液肿瘤中过度表达,其指导合成的抗凋亡蛋白导致大量肿瘤细胞长期存活。同时其他抗凋亡蛋白基因如MCL-1和BCL-xL与BCL-2具有相似克隆,因此,单纯靶向针对BCL-2不足以应对 白血病致病的全过程。而 XPO1可调节编码BCL-2和MCL-1蛋白的mRNA的核输出过程[18],大量体外实验[19]模型证实XPO1抑制剂与BCL-2抑制剂联用可以促进AML细胞的凋亡。其中XPO1抑制剂可能通过阻止翻译起始因子(eIF4E)的核质运输来抑制BCL-2和MCL-1 mRNA的翻译起到抗肿瘤作用[20,21]。有研究也发现XPO1抑制剂联合Venetoclax对原发性Venetoclax难治性AML细胞具有敏感性,在一项针对AML和弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞的研究中,该组合也被发现具有协同作用[22]。目前BCL-2抑制剂联合去甲基化药物的方案已被应用于老年及无法耐受标准化疗的急性白血病的治疗,同时也有大量临床试验正在验证BCL-2抑制剂在多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤应用的可能。XPO1抑制剂已被证实与Venetoclax具有一定的协同作用,该机制可能与XPO1抑制剂同时抑制BCL-2相似克隆的核输出过程相关,随着研究的进一步深入,该组合可能对BCL-2阳性的各类肿瘤均有一定疗效。
2.4 XPO1抑制剂与FLT3突变
FLT3基因突变介导的效应蛋白及下游通路会导致造血干细胞增殖失控、分化抑制以及凋亡减少,目前该突变被认为是AML中的常见预后不良因素[23,24]。虽然目前已有如索拉菲尼等FLT3抑制剂投入临床使用,但其疗效却有限,这是由于FLT3 继发性突变以及下游途径如MEK/ERK、PI3K/AKT、STAT5等的激活使细胞质中TSPs磷酸化而失去肿瘤抑制作用,将XPO1抑制剂与FLT3抑制剂联用可在靶向针对FLT3突变的同时恢复细胞核TSPs水平,从而达到促进肿瘤细胞凋亡或分化的目的[25],该类组合在FLT3突变小鼠模型中被证实有协同作用。一项应用Selinexor联合索拉非尼针对复发/难治性FLT3突变的AML患者的早期研究[26]中显示,11例接受过FLT3抑制剂治疗的患者中有6例(55%)达到完全缓解/部分缓解,29%(4/14)的患者达到持续血液学不完全恢复的完全缓解/血小板不完全恢复的完全缓解(CRi/CRp),14%(2/14)的患者原始细胞比例减少了50%以上。此外,所有患者通过RT-qPCR技术检测到的FLT3-ITD微小残留均为阴性。FLT3突变预后不良的原因在于其复杂的下游通路及继发性突变破坏细胞正常的肿瘤抑制功能,XPO1抑制剂可通过抑制肿瘤抑制蛋白的核输出过程来避免该类蛋白被磷酸化,从而保留了一定的肿瘤抑制作用。
2.5 XPO1抑制剂与SF3B1突变
SF3B1是常见的编码剪接因子的基因突变,其在细胞质导致多种基因mRNA剪接紊乱从而激活致癌途径。该剪接因子的RNA组分的核输出是由XPO1介导的,因此应用XPO1抑制剂影响该输出过程可靶向针对SF3B1突变。近期一项针对有IPSS-R高危疾病MDS和去甲基化药物(HMAs)难治的少量原始细胞(原始细胞20%~30%)患者的II期临床试验[26]分析表明,具有典型SF3B1剪接因子突变的患者对Selinexor具有较好的反应性。该研究对纳入患者进行了治疗前后的骨髓标本转录基因组测序,其中具有SF3B1突变的患者在治疗前后的突变频率变化与Selinexor的治疗反应性相关,这可能是使用XPO1抑制剂造成了XPO1缺陷,同SF3B1突变构成两种非致死缺陷,根据合成致死(synthetic lethality)机制,这两种缺陷诱导了具有SF3B1剪接因子突变的肿瘤细胞的凋亡,而无SF3B1突变的非肿瘤细胞仍可正常存在,但该机制目前尚在模型阶段,XPO1抑制剂对于SF3B1突变的靶向治疗仍需要进一步研究。
2.6 XPO1抑制剂与表观遗传学变异
MDS/AML等恶性髓系肿瘤常伴随DNA甲基化导致的表观遗传学改变。目前治疗上常用氮杂胞苷类药物(如地西他滨)进行去甲基化治疗来逆转表观遗传学改变。去甲基化药物联合其他常用化疗方案在治疗合并表观遗传学异常的髓系肿瘤中显示出较好的协同作用,同时因地西他滨毒性小、耐受性良好,也常常单药用于治疗老年AML或不能耐受常规化疗的患者。一项体外和体内临床前研究表明,Selinexor单药治疗复发/难治性AML体现出了良好的耐受性,同时有效延长了生存期,在联合使用地西他滨这一有明确疗效的药物后体现出了协同作用[27],并且地西他滨在同较低剂量的Selinexor联合用药的情况下,可显示出更加明显的协同作用。因此,这种联合用药还可以避免大剂量Selinexor所导致的毒性风险,为老年AML或不能耐受常规化疗的患者提供了更多可能。而在一项Eltanexor单药治疗去甲基化药物无效的高危MDS的I/II期临床试验中,20例患者的总体缓解率达到了53.3%,且仅出现了轻度的消化道不良反应,二代XPO1抑制剂体现出了更好的安全性以及可耐受性[28]。去甲基化药物常用于老年髓系肿瘤及部分造血干细胞移植后的维持治疗,该类药物与XPO1抑制剂联合使用体现出一定的疗效,其机制可能与甲基化DNA转录物质通过XPO1输出有关。该类联合用药方案在临床试验中体现了良好的耐受性,在未来合并表观遗传学改变的髓系肿瘤治疗中具有一定的前景。
2.7 XPO1抑制剂与BCR-ABL
BCR-ABL融合基因是由9号和22号染色体易位产生,常见于慢性粒细胞白血病以及部分急性淋巴细胞白血病。BCR-ABL克隆只有位于细胞质时才可以激活细胞的有丝分裂和抗凋亡通路。虽然酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在治疗CML取得了显著成效,但约30%的患者仍会由于PI3K-AKT、JAK-STAT等通路的扩增和激活而产生TKI耐药性,其中包括对伊马替尼耐药的BCR-ABL T315I突变。XPO1参与酪氨酸激酶(BCR-ABL)、细胞周期调节蛋白(p27)等的核质运输,其中p27已被证实可阻止癌细胞的细胞周期并导致耐药性。在早期XPO1抑制剂Leptomycin B与TKI的相关研究中[29],发现BCR-ABL克隆被困在细胞核内,并被不可逆完全破坏。同样在小鼠模型中也证实XPO1抑制剂可通过将BCR-ABL克隆、p27保留在细胞核内,抑制AKT等癌基因表达,增强STAT1等肿瘤抑制蛋白表达,使慢性粒细胞白血病细胞停滞在G1期并诱导其凋亡,同时增加了其对TKI的敏感性[30]。因而XPO1抑制剂在治疗费城染色体阳性白血病方面具有十分重大的意义,同时可在一定程度上改善目前TKI耐药的局面。
3、XPO1抑制剂在血液肿瘤常用抗肿瘤药物耐药性中的作用
抗肿瘤药物耐药是癌症患者长期治疗过程中存在的问题。大多数患者对一些化疗药物或靶向药物的有效应答通常在数次使用后消失,这是由于多种不同机制所引起肿瘤细胞的耐药性。一些可能导致耐药性的机制已经被证明切实存在,同时过去10年来的发现也证明XPO1在肿瘤耐药性中发挥着一些关键作用。涉及乳腺癌细胞系的研究表明XPO1与多种药物靶点、肿瘤抑制因子和参与细胞周期调控的蛋白质的输出密切相关。特定蛋白在细胞核及细胞浆中的异常定位可影响肿瘤的侵袭性、转移倾向、疾病复发和治疗抵抗,所有这些都会影响患者的预后。肿瘤抑制蛋白的错误定位可能产生促进肿瘤生长的作用,也会影响肿瘤细胞对某些治疗的反应性。特别是在开发出以Selinexor为代表的高选择性XPO1抑制剂化合物之后,抑制XPO1介导的核输出可作为一种独特的抗癌策略,有潜力克服多种形式的抗癌药物耐药性。许多癌症的耐药性涉及药物代谢异常导致的化学失活、细胞DNA的突变、药物排泄系统的激活、药物作用靶点的修饰改变,以及药物靶点、肿瘤抑制因子或与细胞增殖相关的蛋白质的细胞内错误定位等。核输出的增加会促进肿瘤进展和相关药物耐药性的产生。一些研究数据发现,选择性XPO1抑制剂可有助于克服硼替佐米、蒽环类药物、阿糖胞苷、伊布替尼、吉非替尼、仑伐替尼、顺铂、吉西他滨等临床常用抗肿瘤药物的耐药性。
3.1 XPO1抑制剂与蛋白酶体抑制剂
蛋白酶体抑制剂(PI)硼替佐米联合来那度胺、地塞米松是治疗多发性骨髓瘤的一线方案,但是硼替佐米的获得性耐药在多发性骨髓瘤的治疗过程中十分常见。一项基于蛋白质组学的研究发现了多发性骨髓瘤中与硼替佐米耐药相关的112种调节蛋白,其中许多与XPO1有相互作用(如RCC2、NUP88、DYNLL1、NUP50、RAD21、TPR、CSE1、HSPA14、SMC1A 和RANBP2)[31]。其中RCC2蛋白可阻断乳腺癌、肺癌及宫颈癌细胞的凋亡并增强其耐药性。NUP88蛋白可以将游离于细胞质中的XPO1大量招募到细胞核中,增强细胞核的核输出过程。TPR蛋白过度表达可以正向调控XPO1介导的核输出,增加肿瘤抑制蛋白等的输出。SMC1A蛋白的过度表达则与前列腺癌患者的放疗抵抗相关。那么通过抑制XPO1表达可能影响这些蛋白的功能,在提高药物敏感性方面产生作用。一项临床前试验证实了在应用Selinexor联合硼替佐米/卡非佐米治疗PI耐药骨髓瘤细胞系和体外模型中,Selinexor通过降低NF-κB的转录活性使得耐药细胞重新敏感[32]。目前XPO1抑制剂已被批准进入了多发性骨髓瘤的临床治疗,但大量临床试验也表明XPO1抑制剂单药活性较小,一线治疗仍以蛋白酶体抑制剂为主体,因此PI耐药时有发生,那么及时发现耐药并及时加用XPO1抑制剂或将是未来骨髓瘤的治疗思路。
3.2 XPO1抑制剂与蒽环类药物及阿糖胞苷
蒽环类药物及阿糖胞苷属于TopoIIα抑制剂,当TopoIIα由XPO1介导被运输到细胞质时,AML细胞会对TopoII抑制剂产生耐药性。已有研究证实XPO1抑制剂可以有效将TopoIIα保留在细胞核内,重新建立细胞对于TopoII抑制剂的敏感性[33]。同时在头颈部位癌症模型中,XPO1抑制剂也被证实可以防止耐药基因的转录抑制因子错误定位到细胞质,从而达到解决蒽环类耐药性的目的[34]。已有研究显示XPO1抑制剂联合传统“3+7”方案在治疗复发/难治急性白血病中取得了不错的疗效,这可能与XPO1抑制剂改善了肿瘤细胞对于化疗药物的耐药性相关,那么在未来需要使用蒽环类及阿糖胞苷进行巩固治疗时,加用XPO1抑制剂可进一步提高化疗的缓解率,降低失败及复发风险。
3.3 XPO1抑制剂与伊布替尼
Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂伊布替尼抑制B细胞受体(BCR)信号,是用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)及套细胞淋巴瘤(MCL)的常用方案,但是在接受伊布替尼治疗的患者中,疾病复发几乎普遍存在,这可能与发生伊布替尼耐药有关。XPO1抑制剂在CLL中具有单药活性,当与伊布替尼联合用药时会在原始CLL细胞中形成协同细胞毒性[35]。XPO1抑制剂对于体外具有耐药BTK C4815突变的CLL细胞和体内具有伊布替尼耐药的小鼠模型有效,其中伊布替尼耐药细胞的细胞核FOXO3a水平显著下降,Selinexor可以将FOXO3a保留在细胞核内来改变耐药情况[36]。而MCL细胞系中的伊布替尼耐药性则与未受抑制的NF-κB转录相关[37]。与PI耐药相同,Selinexor可通过降低NF-κB的转录活性解决MCL细胞系的耐药问题。有研究[38]显示Selinexor与伊布替尼联合使用治疗复发难治CLL及非霍奇金淋巴瘤可产生持久且显著的疗效。正如XPO1抑制剂进入多发性骨髓瘤的临床治疗一样,相对于单药活性来说,该类药物的重大意义是通过联合用药改善肿瘤细胞对于主体治疗药物的耐药性,达到长期控制疾病的目的。
4、小结
XPO1抑制剂已经在不同类型的肿瘤中体现了潜在疗效。XPO1抑制剂不仅单药可对部分常见基因突变产生一定作用,因XPO1抑制剂的作用靶点位于许多致癌途径的下游,所以与其他靶向治疗药物也可形成协同机制。多项临床前研究已经证实了这种组合在实体肿瘤和血液肿瘤中的作用,包括MDS/AML。同时XPO1抑制剂可有效改善目前遇到的抗肿瘤药物的耐药问题,大大提高了肿瘤细胞对于药物的敏感性。目前FDA已经批准了Selinexor用于复发难治MM患者的二线治疗及难治性DLBCL的三线治疗[39]。随着大量研究的不断进行,XPO1抑制剂或将为MDS/AML以及其他领域的肿瘤治疗带来更多可能。
参考文献:
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[9]张甲辉,王亮.XPO1抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的研究进展[J].中国癌症防治杂志,2020,12(05):578-584.
基金资助:山西省留学归国人员科研基金(编号:2017-126);
文章来源:高中杰,马梁明.核输出蛋白抑制剂在血液肿瘤治疗中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(08):1553-1558.
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