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非霍奇金淋巴瘤患者自体外周血造血干细胞动员采集的影响分析

2023-12-13 71 上传者：管理员

摘要：目的:分析非霍奇金淋巴瘤患者自体外周血造血干细胞动员采集的影响因素。方法:收集西安交通大学第一附属医院血液内科2011年1月至2020年6月共计85例行自体外周血造血干细胞动员采集的非霍奇金淋巴瘤患者临床资料。采用单因素和多因素分析性别、年龄、疾病分型、Ann Arbor分期、移植前状态、国际预后指数评分、动员前化疗次数及动员方案对造血干细胞采集效果的影响。结果:单因素分析发现患者年龄、疾病分型、分期、动员前状态与动员采集CD34+细胞数、动员采集成功率无相关性(P>0.05);男性患者CD34+细胞数多于女性(P=0.01);动员前化疗周期≤4次是采集的有利因素(P<0.05);CHOP-E及CHOP-MTX联合G-CSF动员方案均可作为自体外周血造血干细胞有效的动员方案。多因素结果显示采集前化疗周期数是影响造血干细胞采集成功的独立因素，动员前化疗周期>4次是造血干细胞能否采集成功的不良因素。结论:CHOP-MTX+G-CSF动员方案比较CHOP-E+G-CSF采集CD34+细胞数更多。男性患者、动员采集前化疗周期数较少时更有利于NHL患者自体外周血造血干细胞动员采集。

关键词：
干细胞动员采集
淋巴瘤
自体造血干细胞移植
非霍奇金淋巴瘤
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淋巴瘤是最常见的血液恶性肿瘤之一，其中非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma, NHL)发病率约占90%,近年来在NHL的治疗方面新增了单克隆抗体、小分子靶向药物和肿瘤免疫治疗等新方法，改善了NHL患者预后，在肿瘤分子靶向精准治疗时代，自体外周血造血干细胞移植(autologous peripheral blood stem cell transplantation, ASCT)在NHL一线巩固治疗和复发难治患者治疗中依旧占有重要地位[1,2,3]。

采集足够的自体外周血造血干细胞(autologous peripheral blood hematopoietic stem cells, APBSC)是移植成功的关键，临床上多使用CD34+细胞数作为APBSC采集成功的标准。本研究对西安交通大学第一附属医院血液内科行APBSC动员采集的85例NHL患者的临床资料进行了回顾性分析，现将研究结果报道如下。

1、资料与方法

1.1 临床资料

收集西安交通大学第一附属医院血液内科2011年1月至2020年6月接受ASCT治疗的NHL患者共85例，其中男性54例，女性31例，中位年龄43岁(12～64岁)。所有患者均经病理明确为非霍奇金淋巴瘤，其中B细胞性非霍奇金淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin's lymphoma, B-NHL)患者59例，T细胞性非霍奇金淋巴瘤(T-cell non-Hodgkin's lymphoma, T-NHL)患者26例(表1)。所有患者经治疗获得部分缓解及以上疗效。本研究获得西安交通大学第一附属医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

1.2 动员方案

85例患者均采用常规化疗后联合粒细胞集落刺激因(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)动员方案。患者所用方案具体如下：①CHOP-E+G-CSF组(48例):环磷酰胺750 mg/m2,d1,表柔比星90 mg/m2,d1,长春新碱1.4 mg/m2(最大剂量2 mg),d1,泼尼松60 mg/m2,d1～d5,依托泊苷100 mg/m2,d1～d5;②CHOP-MTX+G-CSF组(37例):在CHOP方案上加用甲氨蝶呤1～1.5 g/m2,d1。在患者动员性化疗后白细胞计数降低至最低点时使用G-CSF 10 μg/(kg·d)皮下注射，至干细胞采集结束。

1.3 自体外周血造血干细胞的采集、冻存

当患者外周血CD34+细胞>0.01或WBC≥4×109/L时，使用血细胞分离机连续采集外周血干细胞1～3次，每次循环血量10～15 L,采集流速45～50 mL/min。采集结果判定标准：①动员成功：采集的CD34+ 细胞数≥2×106/kg; ②优质动员：采集的CD34+细胞数≥5×106/kg; ③动员失败：采集的CD34+细胞数<2×106/kg。采集的造血干细胞与细胞冷冻保护液(含12%羟乙基淀粉和10%二甲亚砜)按4∶1体积比混合后置于-80 ℃的低温冰箱中保存。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布者用中位数(范围)表示。单因素分析采用t检验及χ2检验，多因素分析采用一般线性模型多因素方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 自体外周血造血干细胞动员采集总体情况

85例非霍奇金淋巴瘤患者中位年龄43岁(12～64岁),其中弥漫大B细胞淋巴瘤51例，滤泡淋巴瘤4例，套细胞淋巴瘤3例，伯基特淋巴瘤1例，外周T细胞淋巴瘤12例，NK/T细胞淋巴瘤14例。患者共接受94次干细胞动员性化疗，经过189次采集，采集中位数2(1～4)次，其中88.2%(75/85)患者经动员化疗后采集成功，采集的CD34+造血干细胞中位数为6.33(0.37～25.2)×106/kg, 总优质动员率为 57.6%(49/85),两组动员患者在性别、年龄、分型、分期、移植前状态、国际预后指数(IPI)评分以及动员前化疗次数等基线资料方面比较差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

2.2 影响自体外周血造血干细胞采集结果的单因素分析

2.2.1 性别、年龄对采集结果的影响

85例患者中男性54例(63.5%),女性31例(36.5%),男性采集CD34+细胞数高于女性(P=0.01),两者首次动员成功率和优质动员率比较差异均无统计学意义(P均>0.05);患者中位年龄43岁(12～64岁),其中≤45岁者49例(57.6%),>45岁者36例(42.4%),不同年龄采集CD34+细胞数、首次动员成功率和优质动员率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)(表2)。

2.2.2 疾病分型、分期、IPI评分及动员前疾病状态对采集结果的影响

85例患者中B-NHL 59例(69.4%),T-NHL 26例(30.6%);按照Ann Arbor分期标准分类，Ⅰ期4例 (4.7%),Ⅱ期14例(16.5%),Ⅲ期22例(25.9%),Ⅳ期45例(52.9);IPI评分低-中危组50例(58.8%),中高-高危组35例(41.2%);动员前疾病达CR 56例(65.9%),PR 29例(34.1%)。单因素分析结果发现，不同疾病分型、分期、IPI评分及不同动员前疾病状态患者采集CD34+细胞数、首次采集成功率和采集优良率比较差异均无统计学意义 (P均>0.05)(表2)。

表1 85例NHL患者临床特征n(%)

2.2.3 动员前化疗周期数、动员方案对采集结果的影响

85例患者化疗周期中位数为4(2～8)次，其中化疗周期数≤4次的患者50例(58.8%),化疗周期数>4次的患者35例(41.2%)。采集前化疗周期数≤4次的患者采集细胞数及首次动员成功率高(P均<0.05),优质动员率比较差异无统计学意义(P>0.05)。85例患者采用CHOPE+G-CSF动员48例(56.5%),采用CHOP-MTX+G-CSF动员37例(43.5%), 患者采集CD34+细胞数分别为 4.87(0.37～14.7)及7.11(1.77～25.2)×106/kg, 均可有效动员到足够的外周血干细胞作为自体外周血造血干细胞有效的动员方案，采用CHOP-MTX+G-CSF动员方案的患者采集CD34+细胞数更多，两者比较差异具有统计学意义 (P=0.011),但是两组间首次动员成功率和优质动员率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)(表2)。

2.3 影响自体外周血造血干细胞动员采集结果的多因素分析

以干细胞采集结果中CD34+细胞数为因变量(<2×106/kg /≥2×106/kg),单因素分析结果中有统计学意义的因素为自变量，性别、年龄(P=0.078)、采集前化疗周期数、不同动员方案为协变量进行多元线性回归分析，结果显示：采集前化疗周期数对干细胞采集结果有显著影响 (P<0.05);采集前化疗周期≤4次患者采集CD34+细胞数是化疗周期数>4次患者采集细胞数的17.079倍。

表2 影响自体外周血造血干细胞采集结果的单因素分析

2.4 自体外周血造血干细胞动员方案的不良反应

85 例患者均顺利完成APBSC动员、采集。①动员过程中所有患者均出现III-IV级骨髓抑制，几乎所有患者均出现不同程度乏力，恶心、呕吐等消化道症状，25例(29.4%)发热，5例(5.9%)肌肉、骨骼酸痛，2例(2.3%)头痛，给予对症治疗后上述症状明显缓解且无相关死亡病例。②采集过程中3例(3.5%)心慌、胸闷，8 例(9.4%)感口周、指尖麻木，给予吸氧、输注葡萄糖酸钙后不良反应明显缓解。

3、讨论

NHL是我国常见的恶性肿瘤之一，而APBSCT应用于NHL的治疗是一个重要的里程碑。大剂量化疗联合APBSCT能最大程度消除患者体内的肿瘤细胞，且因其创伤小、造血功能重建快、明显延长患者生存期等特点[4],成为目前NHL、复发霍奇金淋巴瘤患者的重要治疗方法[5,6]。临床上动员常用方案主要包括：使用造血生长因子G-CSF和GM-CSF等、大剂量化疗后联合造血生长因子和CXCR4拮抗剂普乐沙福，化疗后联合G-CSF可提高干细胞动员和采集的成功率[7]。目前研究认为，CD34+细胞数≥2×106/kg定义为自体造血干细胞采集成功，但仍有10%～30%的患者无法达到阈值，导致采集失败[8]。由于自体干细胞动员采集的过程中环节众多，加之个体因素(包括年龄、性别、动员前化疗周期、动员方案等)都可能影响自体干细胞的采集效果。

本研究回顾性分析了85例NHL患者年龄、性别、疾病分型、Ann Arbor分期、移植前状态、国际预后指数(IPI)评分、动员前化疗次数及动员方案等因素对造血干细胞采集结果的影响，分析结果发现年龄、疾病分型、分期、动员前状态与采集获得CD34+细胞数、采集成功率无相关性 (P>0.05)。既往研究显示[9]年龄>60岁的患者可能需要两次动员采集，且动员采集宜尽早进行，因为老年患者化疗后骨髓造血恢复慢，使得造成干细胞动员采集更加困难。然而，本中心患者中位年龄为43(12～64)岁，年龄>60岁的患者仅5人，结果显示年龄对CD34+细胞采集无显著性差异，这与ROSSI[10]等人报道的结果相一致。鲍文等[11]认为性别对APBSC动员采集并无显著影响，而MICALLEF等[12]研究发现男性NHL患者的干细胞动员采集效果优于女性，性别对APBSC动员采集是否存在影响一直存在争议，本研究结果显示男性患者采集CD34+细胞数较女性高(P<0.05)。另外本研究发现动员前化疗周期数>5次对比≤4次的患者，对干细胞的采集是不利因素，考虑可能的原因与化疗周期长引起化疗药物积累，使骨髓造血干细胞损伤同时其储备能力下降有关。这一研究结果与国内外多项结果均一致[13,14],对于拟行APBSCT的患者一旦具备移植条件应尽早进行，避免多次化疗后造成多次采集甚至是采集失败。

国内外多篇文献报道[15,16,17],不同动员方案可以获得较好的造血干细胞采集效果，提高采集成功率，但是哪种动员方案为最佳尚无定论。WOOD等[18]发现NHL患者采用依托泊苷联合G-CSF是一种安全有效的动员方案且动员的成功率高。本研究在CHOP方案的基础上，分别加用依托泊苷和甲氨蝶呤，在NHL患者分别采用两种方案CHOP-E和CHOP-MTX进行动员，并比较两种动员方案的效果及不良反应，结果显示，CHOP-MTX组采集的CD34+细胞数高于CHOP-E组(P<0.05),表现出显著性差异。两组在动员过程中，所有患者均出现III-IV级骨髓抑制，几乎所有患者均出现不同程度乏力，恶心、呕吐等消化道症状，其中25例(29.4%)发热，5例(5.9%)肌肉、骨骼酸痛，2例(2.3%)头痛，采集过程中3例(3.5%)心慌、胸闷，8 例(9.4%)采集时感口周、指尖麻木。CHOP-E和CHOP-MTX化疗方案联合G-CSF均可有效动员到足够的外周血干细胞，已达到移植需求，均可作为NHL的动员方案。

通过本次回顾性研究我们发现，男性NHL患者动员采集APBSC能获得较好效果，动员采集前化疗周期数较少、采用CHOP-E或CHOP-MTX化疗方案+G-CSF动员方案均能有利于造血干细胞的动员采集。然而，目前影响动员采集的诸多因素仍存在争议，我们需大样本、前瞻、对照性临床研究进一步来验证。

参考文献:

[1]孙艳,郭莉,胡欣,等.大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗68例淋巴瘤临床疗效分析[J].中华肿瘤防治杂志,2019,26(13):963-968.

[2]平措卓嘎,左旭盈,王剑利,等.化疗序贯自体造血干细胞移植治疗淋巴瘤的疗效评价及影响因素分析[J].现代肿瘤医学,2022,30(3):509-513.

[5]余先球,王丽霞,雷芳,等.淋巴瘤及骨髓瘤患者自体外周造血干细胞动员相关影响因素分析[J].中国实验血液学杂志,2022,30(6):1861-1867.

[6]苏永锋,王艺志,宁红梅,等.淋巴瘤与多发性骨髓瘤患者自体外周血造血干细胞动员影响因素分析[J].中国实验血液学杂志,2021,29(6):1945-1949..

[8]陈晓,郭智,陈丽娜,等.自体外周血造血干细胞动员采集的影响因素[J].中国组织工程研究,2021,25(19):2958-2962.

[9]王国蓉,陈文明,李燕郴,等.149例多发性骨髓瘤患者自体外周血造血干细胞动员采集的回顾性分析[J].中华血液学杂志,2015,36(5):367-371.

[11]鲍文,刘苒,王飞,等.恶性血液系统疾病自体外周血造血干细胞动员的临床分析[J].中国实验血液学杂志,2020,28(2):663-668.

[14]赵志强,王列样,刘小兰,等.自体外周血干细胞动员及采集效果影响因素分析[J].白血病·淋巴瘤,2019,28(9):533-537..

[16]郑志海,廖丽昇,曲双,等.非霍奇金淋巴瘤采用BEAM方案预处理行自体外周血干细胞移植治疗的临床分析[J].中国现代医生,2021,59(22):86-89.

[17]熊艺颖,陈建斌,刘林,等.IEAC或CEAC预处理方案用于淋巴瘤自体造血干细胞移植的疗效与安全性比较[J].南方医科大学学报,2020,40(12):1760-1767.