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血浆氧化三甲胺水平与心房颤动相关

2025-03-27 72 上传者：管理员

摘要：目的探讨血浆氧化三甲胺(TMAO)水平与心房颤动(AF)之间的关联｡方法共纳入257例AF患者,其中阵发性AF 114例､持续性AF 143例;以及122例非AF患者作为对照;测量血浆TMAO水平并收集患者的人口特征及临床资料,进行回归分析以探索血浆TMAO水平与AF是否有关联｡结果 AF患者的血浆TMAO水平高于非AF患者(3.9[2.4~5.9]vs.2.4[1.6~3.7]μmol/L,P<0.001);经过年龄､糖尿病､高血压､心力衰竭､身体质量指数的多因素校正,TMAO水平仍与AF显著相关(OR:1.29,95%CI:1.151~1.445;P<0.001);在AF患者中,持续性AF患者血浆中的TMAO水平高于阵发性AF组(4.4[2.8~6.8]vs.3.2[2.2~5.0]μmol/L,P<0.01);经过年龄､高血压､糖尿病､心力衰竭､冠心病的多因素校正,血浆TMAO水平与持续性AF仍存在关联(OR:1.092,95%CI:1.009~1.182;P=0.029)｡结论 AF患者的血浆TMAO水平高于非AF患者,升高的血浆TMAO水平与AF风险增加相关;在AF患者中,血浆TMAO水平升高与持续性AF的风险增加相关｡

关键词：
心律失常
心房颤动
持续性房颤
氧化三甲胺
阵发性房颤
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心房颤动( atrial fibrillation,AF)是最常见的心律失常之一,可增加脑卒中､心力衰竭､心肌梗死､痴呆及死亡的发生风险[1]｡氧化三甲胺( trimethyla⁃mine N⁃oxide,TMAO)是肠道菌群依赖性代谢产物,其在血浆中的浓度与饮食密切相关[2]｡TMAO在心血管疾病领域研究广泛,并被证明有可能成为心血管疾病预防的靶目标[3]｡临床研究表明,循环TMAO水平与AF的危险因素(如高血压､糖尿病､心力衰竭和肥胖等)相关[4],但TMAO是否是AF发生及进展的独立因素仍不确定[5⁃6]｡两项前瞻性队列研究发现,TMAO水平升高增加AF风险,且独立于传统危险因素[7],但一项巢式病例对照研究未能证实这一关联[8]｡AF是一种进展性疾病,表现为从阵发性房颤( paroxysmal atrial fibrillation, PAF)转变为持续性房颤( persistent atrial fibrillation,PeAF)｡不同类型AF患者血浆TMAO水平存在差异,提示TMAO可能与AF进展相关[9],但其他研究未发现显著关联[10]｡因此,循环TMAO水平与AF进展的关系尚待明确｡本研究旨在比较AF患者与非AF患者的血浆TMAO水平,并探讨其与AF的潜在关联｡

1、研究对象与方法

1. 1研究对象

该研究纳入临床AF患者,并以非AF患者作为对照｡临床AF患者选自中国老年心房颤动患者的最佳血栓预防(ChiOTEAF)研究,2016年11月至2017年6月在解放军总医院心血管内科入组的AF患者,简而言之,ChiOTEAF研究[11]是一项全国多中心､前瞻性､观察性､真实世界的注册研究,所招募的为老年房颤患者;该研究的纳排标准如下,纳入标准:年龄>65岁,入组前1年内由12导联心电图或24 h动态心电图记录到的AF发作;排除标准:只有心房扑动或者入组前1年内无房颤事件发作｡除此之外,中⁃重度二尖瓣狭窄或反流､既往心脏外科手术､射血分数降低的心力衰竭(左室射血分数小于40%)､中重度肾功能不全[估计肾小球滤过率( es⁃timated glomerular filtration rate, eGFR) < 60 mL /(min·1. 73 m2) ]､恶性肿瘤､甲状腺功能亢进的房颤患者也被排除在外｡最终共纳入符合条件的AF患者257例,其中PAF患者114例,PeAF患者143例｡PAF定义为发病后7 d内自行终止,PeAF定义为持续超过7 d或需要药物/电复律才能终止[12]｡非AF患者选自解放军总医院心血管内科住院患者,对于有以下情况:中⁃重度二尖瓣狭窄或反流､既往心脏外科手术､射血分数降低的心力衰竭(左室射血分数<40%)､eGFR <60 mL/ (min·1. 73 m2)､恶性肿瘤､甲状腺功能亢进的患者被排除在本研究之外;共纳入122例非AF患者作为对照｡样本量的估计基于成年人群心房颤动的发生率以及每个变量对应至少10个结局事件的原则[13]｡研究方案经解放军总医院人类伦理审查委员会批准( S2014⁃065⁃01) ,所有受试者均签署知情同意书｡

1. 2研究方法

1. 2. 1数据采集:

通过查阅患者的住院记录获取以下病例资料,采集的内容包括基本情况(性别､年龄､身高､体质量､吸烟情况),合并的疾病(高血压病､糖尿病､冠心病､心力衰竭､血脂异常),他汀类药物使用情况及住院期间的血肌酐指标｡高血压定义为收缩压 ≥140 mmHg ( 1mmHg = 0. 133kPa),舒张压≥90 mmHg,或服用降压药物｡吸烟被定义为≥1支香烟/ d;通过将体质量(kg)除以身高(m)的平方来计算身体质量指数( body mass index,BMI);血肌酐的结果来自晨起空腹静脉血｡

1. 2. 2血浆TMAO的检测:

使用储存在- 80℃ 的EDTA抗凝的血浆样品进行测量,TMAO在-80℃下长期储存和多次冻融循环期间保持稳定｡将50μL样品转移至微量离心管中,加入450 μL预冷的乙腈溶液,涡旋60 s后,-20℃下放置1 h以沉淀蛋白质｡离心后,将上清冷冻干燥以备分析｡使用UHPLC系统(Vanquish, Thermo Fisher Scientific公司)和色谱柱BEH HILIC 2. 5 μm,2. 1 mm×100 mm与质谱仪( 5500 QTRAP )联用进行LC⁃MS / MS分析｡使用MultiQuant数据分析软件( Sciex 3. 0)或Analyst质谱数据采集软件(Sciex 1. 6)定量分析｡

1. 3统计学分析

正态及非正态分布的数值变量分别以均数±标准差( x±s)及中位数(四分位数[ IQR]范围)来表示,应用非配对t检验､Mann⁃Whitney U检验或KruskalWallis检验进行分析｡百分比用来表示分类变量,使用卡方检验分析｡将P<0. 1的单因素纳入多因素逻辑回归分析,以确定区分AF及非AF患者的因素;在房颤队列中,将P<0. 1的单因素纳入多因素分析,以确定区分PAF与PeAF患者的因素;以优势比(OR)及95%置信区间(CI)表示｡通过简单及多元线性回归用于分析TMAO水平与临床参数的相关性,因TMAO水平呈非正态分布,在进行线性回归时将其进行对数转换｡所有分析均使用SPSS v25. 0软件及GraphPadPrism8. 3. 0软件进行｡双侧P值<0. 05被认为有统计学差异｡

2、结果

2. 1患者的基线特征

本研究共纳入122例非AF患者及257例AF患者(包括114例PAF患者及143例PeAF患者),表1显示了患者的临床和人口统计学特征｡AF患者的年龄高于非AF患者(73. 7±7. 6 vs. 67. 5±9. 6,P<0. 001),且患有心力衰竭的比例更高(17. 9% vs.5. 7%, P = 0. 001);两组间的其他临床特征无显著差异｡AF患者中,PeAF患者的高血压(61. 5% vs.45. 6%, P = 0. 011)及糖尿病( 31. 5% vs. 17. 5%,P = 0. 012)的比例较高;年龄､性别､BMI､吸烟､心力衰竭､冠心病､血脂异常､他汀类药物使用､eGFR在PAF及PeAF两组之间没有显著差异｡

表1患者的基线特征

2. 2不同组别患者的血浆TMAO水平

AF患者的血浆TMAO水平高于非AF患者(3. 9[ 2. 4 ~ 5. 9] vs. 2. 4 [ 1. 6 ~ 3. 7] μmol / L, P <0. 001)(图1A);PAF患者的血浆TMAO水平高于非AF患者(3. 2[2. 2~5. 0]vs. 2. 4[1. 6~3. 7]μmol/ L, P<0. 01),PeAF患者的血浆TMAO水平高于PAF患者( 4. 4 [ 2. 8 ~ 6. 8 ]) vs. 3. 2 [ 2. 2 ~ 5. 0 ] μmol / L,P<0. 001)(图1B)｡

图1不同组别患者的血浆TMAO水平

2. 3 TMAO与房颤的相关性

单因素Logistic回归分析显示,年龄､心力衰竭､血浆TMAO水平与AF相关;将上述三个因素纳入多因素回归模型中,年龄( OR: 1. 050, 95%CI:1. 026 ~ 1. 076;P< 0. 001)､TMAO( OR:1. 289,95% CI:1. 151 ~ 1. 442;P<0. 001)仍与AF显著相关(表2)｡此外,将BMI､高血压､糖尿病这些被认为和AF有关的临床因素也加入到多因素回归模型中,TMAO(OR:1. 290,95% CI:1. 151 ~ 1. 445;P<0. 001)､年龄(OR:1. 049,95% CI:1. 024 ~ 1. 076;P<0. 001)仍与AF显著相关｡

2. 4 TMAO与持续性房颤的相关性分析

房颤患者中PeAF的危险因素,单因素Logistic回归分析显示,高血压(OR:1. 908, 95% CI:1. 158 ~ 3. 143, P = 0. 011)､糖尿病( OR: 2. 158,95% CI:1. 187~3. 924, P = 0. 012)､血浆TMAO水平(OR:1. 109, 95% CI:1. 026 ~ 1. 198, P = 0. 009)与PeAF相关,将P<0. 1的单因素纳入多因素逻辑回归中,高血压(OR:1. 879,95% CI:1. 117 ~ 3. 159;P = 0. 017)､糖尿病( OR: 1. 987, 95% CI: 1. 066 ~3. 704;P= 0. 031)､TMAO(OR:1. 092,95% CI:1. 009 ~1. 182;P = 0. 029)仍与PeAF相关(表3)｡

表2房颤的单因素及多因素逻辑回归分析

表3持续性房颤的逻辑回归分析

此外,将年龄､冠心病这些被认为和AF临床类型进展的相关临床因素也加入到多因素回归模型中,高血压(OR:1. 888,95% CI:1. 097 ~ 3. 249;P =0. 022)､糖尿病(OR:1. 996,95% CI:1. 064 ~ 3. 744;P = 0. 031 )､TMAO ( OR: 1. 092, 95% CI: 1. 009 ~1. 182;P = 0. 029)仍与PeAF相关｡

2. 5血浆TMAO水平与临床参数的相关性

如表4所示,简单线性回归表明,年龄增加､糖尿病､AF与较高的血浆TMAO水平相关;多元逐步回归分析仍提示糖尿病和AF与血浆TMAO水平相关｡

表4血浆TMAO水平与临床参数的线性回归分析

3、讨论

TMAO是一种肠道菌群依赖性代谢产物,在心血管领域研究广泛[3]｡本研究发现AF患者的血浆TMAO水平高于非AF患者,且TMAO水平升高与AF风险增加存在关联;这与Svingen等的研究[7]结果一致,他们在两项大型前瞻性队列研究中发现基线时循环中TMAO水平升高增加AF发生的风险,即使经过高血压､糖尿病､吸烟､BMI等校正后,并未改变这种风险关联,而且将TMAO加入到传统的AF危险因素(年龄､性别､高血压､BMI､吸烟和糖尿病)中,提高了AF风险模型的预测能力;然而,也有研究未发现类似关联[8],需要指出的是,该研究[8]未报告患者的GFR,而TMAO主要通过肾脏代谢清除,循环中TMAO水平与GFR显著相关[14]｡而本研究对此进行了校正,并确保两组患者的GFR平衡,增强了结果的可靠性｡

关于TMAO与AF不同临床类型的关系,目前相关研究较少｡本研究在单中心老年AF患者中观察到, PeAF患者血浆TMAO水平高于PAF患者,这与AF⁃RISK研究的结果一致[9],在该研究中PeAF与PAF的血浆TMAO水平分别为5. 65 [ 4. 7 ~ 9. 6]μmol / L和4. 31[3. 2~6. 2]μmol / L(P<0. 05),单变量分析表明TMAO每增加一个单位,持续性AF的几率增加44%;然而另一项小样本的研究[10]中未发现PAF和PeAF患者血浆TMAO水平的差异;这种差异可能与TMAO水平受年龄､性别､健康状况等因素影响较大有关,未校正这些变量可能掩盖了TMAO与AF进展之间的潜在关联[15];相比上述研究[9⁃10],本研究纳入了更大的样本量,并对影响AF进展的多种临床因素(如年龄､高血压､糖尿病､心衰､BMI等)进行了校正,结果显示血浆TMAO水平升高仍显著与PeAF的风险增加相关｡因此,推测TMAO升高可能不仅是AF合并症(如高血压､糖尿病､心衰等)的中间介质,更可能是促进AF临床类型进展的独立因素｡

本研究也存在一些局限性｡首先,研究对象主要为高龄AF患者,且多合并高血压､冠心病､糖尿病等与年龄相关的疾病｡尽管已尽量校正这些因素,但仍可能受到其他未测量或未知因素(如近期饮食情况等)的影响,导致残余混杂｡其次,本研究为单中心研究,结果的外推性可能有限｡

总之,本研究提供了初步证据,支持血浆TMAO水平与AF之间的关联｡未来需要更大规模､多中心及纵向研究,进一步验证TMAO水平与AF的相关性,并探讨其在AF发生和进展中的潜在机制｡

基金资助:北京自然科学基金(Z141100002114050);

文章来源:杨文涛,赵清,李向东,等.血浆氧化三甲胺水平与心房颤动相关[J].基础医学与临床,2025,45(04):499-504.